Identification et évaluation des critères de substitution en cancérologie digestive

par Nicolas Méthy

Thèse de doctorat en Médecine. Santé publique, recherche clinique

Sous la direction de Laurent Bedenne.

Soutenue en 2009

à Dijon .


  • Résumé

    En cancérologie, le critère de jugement de référence dans les essais cliniques de phase III est la survie globale. Une longue période de suivi est parfois nécessaire à son évaluation. Le recours à un critère de substitution permet alors de réduire la durée des essais. Un critère de substitution doit permettre de prédire l'effet du traitement expérimental sur le critère clinique de référence. Deux approches statistiques sont proposées pour s'assurer de cette relation. La première consiste à estimer la proportion de l'effet traitement expliquée par le critère de substitution. La seconde, dite méta-analytique, consiste à calculer la corrélation entre les effets du traitement sur chacun des deux critères. Peu de critères de substitution sont validés en cancérologie digestive. Une enquête par questionnaires auprès de cliniciens et de méthodologistes a permis de constituer une liste ordonnée de critères candidats à de futures études de validation. Les mieux classés étaient la survie sans maladie et la survie sans progression associée ou non à la qualité de vie. Dans les essais néo-adjuvants du cancer du rectum, les paramètres anatomopathologiques permettent une évaluation précoce de l'effet du traitement. Leur valeur substitutive a été évaluée dans l’essai FFCD 9203. Les analyses n'ont pas permis de valider ces paramètres comme critères de substitution de la survie globale ou du contrôle local. Des analyses poolées avec l'essai EORTC 22921 ont confirmé ces résultats. Les analyses préliminaires avec la technique méta-analytique suggèrent que la survie sans progression pourrait être substitutive de la survie globale.

  • Titre traduit

    Identification and evaluation of surrogate endpoints in digestive oncology


  • Résumé

    Overall survival is the gold standard endpoint in phase III cancer clinical trials. Its evaluation may require long follow-up. The use of surrogate endpoints allows to reduce trial duration. A surrogate endpoint is expected to predict treatment effect on the clinical endpoint of interest. Two statistical methods have been proposed to evaluate a surrogate endpoint. The first one consists in estimating the proportion of treatment effect explained by the surrogate. The second one is a meta-analytical approach consisting in calculating the correlation between treatment effects on each endpoint. To date, few surrogates have been validated in digestive oncology. A questionnaires survey among clinicians and methodologists allowed to draw up an ordered list of potential surrogates, candidate for statistical evaluations. Best rated endpoints were disease-free survival and progression-free survival in association or not with quality of life. In neo-adjuvant rectal cancer trials, pathological parameters are early indicators of treatment effect. Their surrogacy was evaluated in the FFCD 9203 trial. Single-trial analyses did not validate these parameters as surrogate endpoints for overall survival or local control. Pooled analyses with the EORTC 22921 trial confirmed these results. Preliminary analyses using the meta-analytical technique have suggested that progression-free survival could be surrogate for overall survival.

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  • Détails : 1 vol. (133 f.)
  • Annexes : Bibliographie f. 89-94

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  • Cote : 2099U/2009/04BIS
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