Rôle de la voie de signalisation Interleukine-6 dans la radiorésistance des glioblastomes humains

par Emmanuel Chautard

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Pierre Verrelle.

Soutenue en 2009

à Clermont Ferrand 1 .


  • Résumé

    L'identification et la neutralisation des cibles moléculaires impliquées dans les mécanismes de radiorésistance des glioblastomes, approche développée au laboratoire, vise à diminuer le risque de récidive à l'intérieur du volume irradié et donc à allonger la survie des patients. Les travaux antérieurs du laboratoire ont démontré le rôle potentiel de l'interleukine-6 (IL-6) dans les mécanismes anti-apoptotiques impliqués dans la radiorésistance. Nous avons tout d'abord contribué à la validation de l'Interleukine-6 en tant que cible potentielle en rapportant l'association entre une amplification avec surexpression du gène IL-6 et un mauvais pronostic dans une série de 36 glioblastomes. La médiane de survie chute de 22 à 6 mois entre le groupe IL-6 non amplifié et amplifié. Bien que nous n'ayons pas établi de corrélation entre la radiorésistance intrinsèque et le niveau d'expression et de production d'IL-6 in vitro, les données de la littérature nous ont incité à explorer le potentiel thérapeutique d'un blocage des voies PI3K/Akt et JAK/STAT3 situées en aval de l'IL-6. L'inhibition de la voie Akt, dont l'activation a été corrélée à la radiorésistance intrinsèque, permet de radiosensibiliser les glioblastomes in vitro alors que celle de la voie STAT3 s'est révélée sans impact sur la sensibilité à l'irradiation. En accord avec ces résultats, la 2ème approche, consistant en l'utilisation d'anticorps dirigés contre l'IL-6 ou les sous unités qui composent son récepteur conduit à une inactivation de la voie STAT3 sans impact sur la radiorésistance. Au vu des données apportées par ce travail il semble que l'IL-6, malgré son statut de facteur de pronostique, et la voie STAT3 ne soient pas impliqués dans la radiorésistance intrinsèque. Notre hypothèse, en accord avec la littérature, est que l'activation aberrante de la voie STAT3 dans les gliomes, via la production d'IL-6, serait impliquée dans les modifications du micro-environnement telles que l'immunosuppression et l'angiogénèse. Pour tenter d'expliquer la différence de survie entre les deux groupes de patients de la série de 31 glioblastomes, une analyse comparative est en cours d'une part sur les profils génomiques et transcriptomiques par micro-arrays, et d'autre part sur l'état d'activation des voies de signalisation anti-apoptotiques Akt et STAT3 par immunohostochimie. Les données obtenues seront interprétées conjointement avec le niveau d'amplification/expression de l'IL-6 et la survie des patients. Les résultats présentés ici constituent un argumentaire pour l'utilisation d'inhibiteurs d'Akt en combinaison avec l'irradiation dans de futurs essais cliniques.

  • Titre traduit

    Interleukin-6 pathways involvement in human glioblastoma radioresistance


  • Résumé

    Identification and neutralization of molecular targets involved in human glioblastomaradioresistance mechanisms is an approach developped in the laboratory to decrease recurrence inside irradiated volum and then to increase patient survival. Previous data published by the team have demonstrated a potential role of interleukin-6 (IL-6) in anti-apoptotic mechanism involved in radioresistance. Firstly, we contributed to IL-6 validation as a potential target by demonstrating association between amplification with overexpression of IL-6 gene and a bad prognosis in 36 glioblastoma. Median survival dropped from 22 to 6 months between IL-6 non-amplified and amplified group. Although, we have found no correlation between intrinsic radioresistance and expression or IL-6 production in vitro, published data prompted us to explore therapeutic potential of blocking IL-6 downtream signaling pathways such as PI3K/Akt and JAK/STAT3. Akt pathway inhibition, whose activation has been correlated with intrinsic radioresistance, radiosensitizes glioblastoma in vitro whereas STAT3 inhibition did not affect ionizing radiation sensitivity. Accordingly, second approach using antibodies against IL-6 or its receptor subunits induced a decrease in STAT3 pathway activation without any effect on radioresistance. Results provided by this work suggest that IL-6, despite being a prognosis factor, and STAT3 pathway are not involved in intrinsic radioresistance. Our hypothesis is that in glioma, frequently activated STAT3 pathway is involved in micro-environnement alteration such as immunosuppression and angiogenesis as described in the litterature. To explain survival variation between the two groups of patients, comparative analyses are ongoing, on the one hand genomic and transcriptomic profiling by micro-arrays, and on the other hand studies of activation level of Akt and STAT3 anti-apoptotic pathways by immunohistochemmistry. The data will be interpreted together with the level of amplification/expression of IL-6 and survival of patients. Results obtained here give us a rationale for using Akt inhibitor combined with irradiation in future clinical trials.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (290 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 258-290

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  • Bibliothèque : Bibliothèque Clermont Université. Section Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2009 TDM20
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