Détermination de facteurs prédictifs de réponse aux anticorps anti-récepteur du facteur de croissance épidermique dans le cancer colorectal métastatique

par Frédéric Bibeau

Thèse de doctorat en Biopathologie et recherche translationnelle

Sous la direction de Frédérique Penault-Llorca.

Soutenue en 2009

à Clermont Ferrand 1 .


  • Résumé

    Le but de cette thèse était de déterminer des facteurs prédictifs de réponse aux anticorps monoclonaux anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), dans le cancer colorectal métastatique. Nous avons d'abord montré que l'expression immunohistochimique (IHC) de la cible EGFR, pré-requis initial pour la prescription d'anticorps anti-EGFR, était équivalente entre site primitif et métastatique, ce qui ne permet pas d'expliquer l'absence de corrélation entre la technique IHC détectant l'EGFR et l'efficacité du traitement prescrit au stade métastatique. Nous avons ensuite souligné que les mutations de TP53 constituaient un facteur prédictif de contrôle de la maladie métastatique et étaient associées à une meilleure survie sans progression (SSP), notamment au sein des patients porteurs de tumeurs KRAS non mutées. Les mutations de TP53 pourraient caractériser des tumeurs avec une voie de l'EGFR particulièrement active, et donc potentiellement plus sensibles aux anticorps anti-EGFR. Dans cette étude, les mutations de KRAS étaient associées à l'absence de réponse et à une SSP plus courte, confirmant leur statut de biomarqueur de résistance aux anti-EGFR. Enfin, nous avons étudié l'impact clinique des polymorphismes des gènes codant pour les récepteurs FcγRIIa et RIIIa exprimés par les effecteurs immunitaires, qui conditionnent l'affinité de la portion Fc de l'anticorps thérapeutique et modulent le phénomène d'ADCC (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytoxicity). L'analyse conjointe du statut KRAS était réalisée, objectivant toujours l'impact négatif des mutations sur la réponse et la SSP. Les patients avec les génotypes FcγRIIa-131HH et/ou FcγRIIIa-158VV, supposés entrainer la meilleure affinité, avaient une SSP plus longue que ceux qui présentaient les deux allèles 131R et 158F, y compris chez les patients porteurs de tumeurs mutées pour KRAS. Ce travail traduit ainsi l'apport de la pharmacogénomique et de la pharmacogénétique dans les traitements dits à la carte des CCRm.

  • Titre traduit

    Determination of predictive factors of response to anti-epidermal growth factor receptor antibodies in metastatic colorectal cancer (mCRC)


  • Résumé

    The goal of this thesis was to assess predictive factors of response to anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) antibodies in metastatic colorectal cancer. We have first shown that immunohistochemical EGFR expression, the initial prerequisite for anti-EGFR antibodies prescription, was similar in primary colon cancer and related metastases. Thus, the lack of discrepancy between primary ans metastases can not explain the absence of correlation between EGFR expression and response, reported in clinical trials. In the second study, we observed that TP53 mutations were predictive of disease control and better progression free survival (PFS), notably in patients harbouring KRAS wild type tumors. TP 53 mutations may caracterize tumors with an activated EGFR pathway, thus particularly sensitive to anti-EGFR antibodies. In this study, KRAS mutations were associated with a lack of response and a shorter PFS, confirming this parameter as a biomarker of resistance to anti-EGFR antibody therapy. In the third study, we analyzed the clinical relevance of polymorphisms of genes encoding for FcγRIIa and RIIIa receptors, expressed by immune effectors, which impact on the affinity of the Fc portion of the therapeutic antibody and thus modulate the ADCC (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytoxicity) phenomenon. The KRAS status was also analyzed in combination, showing a negative effect of mutations on response and PFS. Patients with FcγRIIa-131H/H and/or FcγRIIIa-158V/V genotypes, leading to a stronger affinity, had longer PFS than 131R and 158F carriers, including KRAS mutated patients. This work support an important place for pharmacogenomics and pharmacogenetics in the setting of so called "personalized treatments" of mCRC.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (133 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 115-133

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  • Bibliothèque : Bibliothèque Clermont Université. Section Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2009 TDM07
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