Conception, synthèse et évaluation de thiénoimidazolones comme ligands du récepteur GPR14 de l’Urotensine II humaine

par Valérie Lefebvre

Thèse de doctorat en Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique

Sous la direction de Frédéric Fabis.

Soutenue en 2009

à Caen .


  • Résumé

    Le laboratoire développe un programme de recherche centré sur la conception et la synthèse de nouveaux antagonistes non peptidiques du récepteur de l’Urotensine II humaine. L’Urotensine II humaine est un peptide fortement vasoconstricteur et un ligand endogène du récepteur GPR14. Peu d’antagonistes sont décrits à ce jour dans la littérature, aussi de nouveaux antagonistes plus actifs pourraient avoir des applications dans le traitement de certaines pathologies vasculaires, notamment dans l’hypertension artérielle. Le laboratoire de modélisation moléculaire a élaboré un pharmacophore des antagonistes non peptidiques du récepteur GPR14 et un pharmacophore issu de la structure de l’UIIh résolue par RMN. Un criblage virtuel, réalisé sur la chimiothèque du CERMN et basé sur ces pharmacophores, a permis la mise en évidence de la famille des thiénoimidazolones comme affine pour ce récepteur avec un hit actif à 3,3 μM, le mr26207. Un travail de pharmacomodulations a été engagé à partir de ce hit dans cette famille afin d’améliorer son affinité vis-à-vis du récepteur GPR14. La synthèse chimique des nouveaux composés et les premiers résultats biologiques sont présentés. Parallèlement, nous avons développé une voie originale d’accès à des 3-aminothiéno[3,2-c]pyrazoles, isostères des thiéno[2,3-d]imidazoles, en utilisant une réaction d’amination catalysée par le palladium et avons étendu cette méthode à l’obtention de 3-aminoindazoles. Cette nouvelle plateforme hétérocyclique thiophénique pourrait être utilisée pour développer de nouveaux ligands du récepteur GPR14 mais aussi plus largement dans d’autres programmes de chimie médicinale.

  • Titre traduit

    Conception, synthesis and evaluation of thienoimidazolones as ligands for the human urotensin II GPR14 receptor


  • Résumé

    The laboratory is developing a research program based on the design and the synthesis of new non peptidic antagonists for the human urotensin II receptor. Human urotensin II is a vasoconstrictor peptide and an endogenous ligand for the GPR14 receptor. Only a few antagonists have been described in the literature, so new and more active antagonists could have applications in the treatment of vascular pathologies, notably in the arterial hypertension. The molecular modeling laboratory has defined a pharmacophore of non peptidic antagonists for the GPR14 receptor and a pharmacophore based on the UIIh structure resolved by NMR. A virtual screening of CERMN’s chemolibrary based on these pharmacophores has allowed us to underline the thienoimidazolone family as affine to this receptor with an active hit, the mr 26207 (IC50=3. 3μM). Based on this hit, a pharmacomodulations work was engaged in this family to improve its affinity towards GPR14 receptor. We present here the synthesis of new compounds and the first biological results in this series. We also have developed an original access to 3-aminothieno[3,2-c]pyrazoles, which could be considered as isoteres of the thienoimidazole ring, using a palladium-catalyzed amination reaction. Extension of this reaction to the synthesis of 3-aminoindazoles has been realized. This new heterocyclic scaffold could be used for the synthesis of new GPR14-receptor ligands and in other medicinal chemistry programs as well.

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  • Détails : 1 vol. (256 p.)
  • Annexes : Réf. bibliogr. en bas de page

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  • Cote : 321026/2009/58
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