Uniquement les thèses soutenues
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Thèse de doctorat en Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
Sous la direction de Pascal Gauduchon et de Sylvain Rault.
Soutenue en 2009
à Caen .
mots clésLes objectifs de ce projet sont de permettre à la puissante activité anticancéreuse d’un nouvel agent cytotoxique de la famille des tripentones de s’exercer in vivo sur des cancers ovariens chimiorésistants grâce à une vectorisation nanoparticulaire permettant de contourner la relative insolubilité de la molécule en milieu physiologique qui entrave sa biodistribution. Ce travail a permis de formuler, grâce à un procédé simple n’utilisant que des excipients biocompatibles et sans solvants organiques, une nouvelle génération de nanoparticules lipidiques. Leur caractérisation montre notamment qu’elles sont capables d’encapsuler le principe actif avec un taux de charge très élevé. L’activité cytotoxique de la tripentone observée sur les cellules tumorales ovariennes chimiorésistantes SKOV3 est conservée après encapsulation in vitro. Les études toxicologiques menées sur des souris immunocompétentes montrent l’absence d’effet toxique de la tripentone libre, l’innocuité du vecteur et la modification de la biodistribution de la tripentone vectorisée objectivée par l’observation d’une toxicité de la tripentone vectorisée à la dose de 100 mg/kg. La tripentone vectorisée n’engendrant aucune toxicité à la dose de 50 mg/kg, celle-ci a été retenue pour mener des études d’évaluation de l’activité anti-tumorale in vivo, sur deux modèles de tumeur ovarienne (tumeurs sous-cutanées et carcinose péritonéale) établis chez la souris nude par xénogreffe de cellules SKOV3. Les résultats obtenus montrent la probable nécessité d’augmenter la quantité de tripentone disponible au niveau de la tumeur, notamment par le développement d’un système de ciblage actif.
Formulation, physico-chemical characterization and biological evaluation of lipidic nanocarriers of a tripentone in order to treat ovarian tumours
The aims of this project are to allow the powerful anti-cancerous activity of a new cytotoxic agent belonging to the tripentone family to act in vivo on chemoresistant ovarian cancers thanks to drug delivery systems in the nanometer range which allows the bypassing of the relative insolubility of the molecule in a physiological medium which hinders its biodistribution. This work permits the formulation, thanks to a simple process which uses only biocompatible excipients without organic solvents, of a new generation of lipidic nanoparticles. Their characterization shows in particular that they are able to encapsulate the active substance with a high loading rate. The cytotoxic activity of the tripentone observed on the chemoresistant ovarian tumoral cells SKOV3 is conserved after encapsulation in vitro. Toxicological studies conducted on immunocompetent mice showed the absence of toxic effect of free tripentone, the non-toxicity of the carrier and the modification of the biodistribution of the encapsulated tripentone objectivized by the observation of the toxicity of the encapsulated tripentone at a dosage of 100 mg/kg. Since the encapsulated tripentone generates no toxicity at the dosage of 50 mg/kg, this dosage was retained for studies of the evaluation of antitumoral activity in vivo, on two models of ovarian tumors (subcutaneous tumors and peritoneal carcinosis) established in nude mice by xenograft of SKOV3 cells. Results obtained show the probable necessity of increasing the quantity of available tripentone to match the tumor, notably by the development of a system of active targeting.
