Étude fonctionnelle de variants rares identifiés dans les gènes HJV, HAMP et SLC40A1

par Émilie Létocart

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Génétique

Sous la direction de Claude Férec.

Soutenue en 2009

à Brest .


  • Résumé

    Le fer est un composant vital qui s’avère toxique lorsqu’il est en excès dans l’organisme. Le métabolisme du fer est par conséquent finement régulé afin d’éviter l’apparition de situations pathologiques parmi lesquelles figurent les surcharges en fer dominées par l’hémochromatose (FIC). On distingue cinq formes d’HC les types 1, 2A, 2B, 3 et 4, liés respectivement aux gènes HFE, HJV, HAMF, TFR2 et SLC40A1. Des mutations du gène SLC40A1 sont également responsables d’une forme de surcharge en fer appelée maladie de la ferroportine ou « Ferroportin disease ». Les deux pathologies liées au gène SLC40A1 se transmettent selon le mode autosomique dominant et se distinguent par des caractéristiques phénotypiques hétérogènes. L’objectif principal de ma thèse était de mettre au point des outils d’analyse in vitro en vue de déterminer les conséquences fonctionnelles de deux nouvelles mutations identifiées dans le gène SLC40A1 et de corréler ces observations avec les données phénotypiques des patients. Les résultats obtenus ont permis de caractériser le variant p. Y501C comme une nouvelle mutation « gain » de fonction à l’origine de l’HC de type 4. L’étude fonctionnelle initiée sur la nouvelle variation c. 163C>G identifiée dans la partie 5’UTR du gène SLC40A1 n’a par ailleurs pas permis de prouver la causalité de la variation dans le phénotype de surcharge en fer. Mon travail de thèse a également cherché à tester le caractère pathologique de nouveaux variants identifiés dans les gènes HJV et HAMP impliqués dans l’HC juvénile. L’utilisation d’un test fonctionnel in vitro a permis de montrer la faible activité du promoteur de l’hepcidine en réponse aux différentes protéines HJV mutées. Cet effet a également été observé pour certains mutants du promoteur de l’hepcidine, confirmant ainsi la causalité de ces nouveaux variants dans l’établissement de la surcharge en fer.

  • Titre traduit

    Functional study of rare variants identified in the genes HJV, HAMP and SLC40A1


  • Résumé

    Iron is a vital component which is toxic when in excess in the body. The metabolism of iron is therefore finely regulated to avoid the appearance of pathological situations which include iron overload dominated hemochromatosis (HC). There are five forms of HC types 1, 2A, 2B, 3 and 4, linked to the genes HFE, HJV, HAMP, TFR2 and SLC40A1, respectively. Mutations in the SLC40A1 gene are also responsible for a form of iron overload disease called « Ferroportin disease ». Both diseases linked to the SLC40A1 gene are of autosomal dominant transmission and can be distinguished by diverse phenotypic characteristics. The main objective of this thesis was to develop tools for in vitro analysis to determine the functional consequences of two new mutations identified in the SLC40A1 gene and to correlate these findings with patient phenotypes. The results were used to characterize the variant p. Y501C as a new «gain-of-function» mutation at the origin of HC type 4. A functional study initiated on the new variation c. -163C>G identified in the 5’UTR of the gene SLC40A1 has not proven causation of the variation in the phenotype of iron overload. This thesis work also sought to test the new pathological variants identified in the HJV and HAMP genes involved in the juvenile HC. Using a functional in vitro test bas demonstrated the low activity of the promoter of hepcidin in response to different mutated HJV proteins. This effect was also observed for some mutants of the promoter of hepcidin, thus confirming the causality of these new variants in the development of iron overload.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (208 f.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 175-208

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  • Cote : TBRN2009/3
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