Etude des propriétés angiogéniques du système Wnt/Frizzled : implication du récepteur Frizzled 4 dans la morphogénèse artérielle

par Betty Descamps

Thèse de doctorat en Sciences, technologie, santé. Biologie cellulaire et physiopathologie

Sous la direction de Cécile Duplàa.

Soutenue le 15-12-2009

à Bordeaux 2 , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) .

Le président du jury était Frédéric Jaisser.

Le jury était composé de Mireille Montcouquiol.

Les rapporteurs étaient Daniel Henrin, Hervé Prats.


  • Résumé

    De plus en plus d’études impliquent la signalisation Wnt/Frizzled (Wnt/Fzd) dans la formation des vaisseaux. La première partie de ce manuscrit démontre d’ailleurs que la signalisation Wnt, via son régulateur sFRP1 et un de ses ligands, Wnt4, potentialise les effets angiogéniques des cellules souches mésenchymateuses lors de l’angiogénèse. Le récepteur Frizzled4 (Fzd4), lui, est impliqué dans le développement vasculaire de la rétine puisque la délétion du gène fzd4 révèle une malformation du réseau vasculaire rétinien secondaire et tertiaire. Le but de ce travail a été d’étudier l’implication de Fzd4 dans la régulation de la morphogenèse vasculaire chez l’adulte. Il s’avère que Fzd4 présente un profil d’expression plutôt artériel, et que la délétion de ce gène empêche la formation d’un réseau artériel normal des organes périphériques. Des études in vitro réalisées sur des cellules vasculaires primaires ont mis en évidence plusieurs altérations de leurs propriétés angiogéniques. Cette étude a donc démontré un rôle central de Fzd4 dans la croissance vasculaire. Fzd4 régule les propriétés des cellules vasculaires mises en jeu dans l’angiogenèse, et régule la morphogenèse des ramifications vasculaires in vivo. Pour identifier et comprendre les mécanismes moléculaires induits par le récepteur Fzd4, une étude sur la protéine centrale du système Wnt/Fzd, l’isoforme Dishevelled (Dvl), et sur ses partenaires intracellulaires, a été initiée. Les premiers résultats suggèrent que les isoformes 1 et 3 de Dvl participent via Fzd4 à l’activation de la voie canonique nécessaire à la prolifération cellulaire. De plus, certains partenaires intracellulaires de Dvl3 ont pu être sélectionnés par une méthode de double hybride réalisée chez la levure.

  • Titre traduit

    Study of Wnt/Frizzled angiogenic properties : implication of Frizzled 4 receptor in arterial morphogenesis


  • Résumé

    Growing evidences link Wnt/Frizzled (Wnt/Fzd) pathway to proper vascular formation. The first part of this manuscript shows besides that Wnt pathway, via its regulator sFRP1 and one of its ligands, Wnt4, potentiates mesenchymal stem cells angiogenic properties during angiogenesis. An other Frizzled receptor (Fzd), Fzd4, has been shown to be implicated in retinal vascular formation because inactivation of the fzd4 gene revealed a malformation of the secondary and tertiary retinal vascular network. Here, we investigated the involvement of Fzd4 in adult vascular morphogenesis regulation. Fzd4 present an arterial vascular pattern, and the deletion of fzd4 impairs a normal arterial network formation in peripheral organs. In vitro studies on primary vascular cells show several alterations on their angiogenic properties. This study reveals a central role of Fzd4 in vascular growth. Fzd4 regulate angiogenic vascular cell properties and vascular branching morphogenesis in vivo. To further understand molecular mechanisms induced by Fzd4, we started to study the Wnt/Fzd central protein, Dishevelled (Dvl), and its intracellular partners. First results suggest that Dvl 1 and 3 isoforms would participate with Fzd4 to activate Wnt canonical pathway implicated in cell proliferation. Moreover, some Dvl3 partners could be selected by a yeast two-hybrid method.


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