Prévention de la transmission de la mère à l’enfant du VIH à l’ère des multithérapies antirétrovirales : études épidémiologiques réalisées à Abidjan, Côte d’Ivoire

par Ahuatchi Patrick Coffie

Thèse de doctorat en Sciences, technologie, santé. Epidémiologie et santé publique

Sous la direction de François Dabis.

Soutenue le 14-12-2009

à Bordeaux 2 , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) .

Le président du jury était Geneviève Chêne.

Le jury était composé de Hervé Fleury, Josiane Warszawski, Claude Hocke.

Les rapporteurs étaient Laurent Mandelbrot, Eholié Serge Paul.


  • Résumé

    En 2004, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) recommandait dans les pays à ressources limitées, l’utilisation de la multithérapie antirétrovirale (MARV) chez les femmes enceintes éligibles au traitement antirétroviral pour leur propre santé. Le but visé était de réduire de manière plus significative encore le taux de transmission de la mère à l’enfant du VIH (TME) parmi les femmes à haut risque. Cependant, très peu de données étaient alors disponibles en Afrique sub-saharienne sur les bénéfices de la MARV en termes de réduction du TME, y compris pendant l’allaitement, et les risques de survenue d’effets indésirables graves (EIG) chez les femmes enceintes ainsi que sur d’éventuelles issues défavorables des grossesses (fausse couche, prématurité, mort-né et petit poids de naissance). De plus, en Afrique sub-saharienne, le régime de première ligne chez les femmes enceintes infectées par le VIH comprend presque toujours la lamivudine (3TC) et la névirapine (NVP), deux molécules antirétrovirales utilisées jusqu’à présent en régimes courts dans la PTME. La survenue de mutations de résistance à ces molécules après une telle utilisation pourrait donc compromettre le succès au traitement de première ligne dans le cadre d’une MARV. Nous avons étudié ces différentes questions à Abidjan (Côte d’Ivoire) pour notre thèse avec les données du programme MTCT-Plus de prise en charge familiale avec comme porte d’entrée la femme enceinte infectée par le VIH, programme mis en place en juillet 2003. Cinq études ont ainsi été réalisées pour notre thèse. La première étude a porté sur la réponse virologique et/ou immunologique à 12 mois puis à 36 mois après l'initiation d’un régime antirétroviral de première ligne chez les femmes préalablement exposées à la névirapine monodose (NVPmd) et/ou au 3TC pour la PTME. Les délais médians entre l’exposition au 3TC ou à la NVP et l’initiation du traitement étaient respectivement de 22 mois et de 15 mois. Après 12 mois de MARV, 19,2% des femmes étaient en échec virologique et 11,1% des femmes étaient en échec immunologique. La survenue de mutations de résistance au 3TC après une exposition à ces ARV administrés dans le cadre d’un régime court de PTME était associée à une mauvaise réponse virologique à 12 mois de MARV, mais pas à une mauvaise immunologique à 12 et 36 mois. La survenue de résistance à la NVP après une exposition à la NVPmd n’était pas plus associée à une mauvaise réponse virologique à 12 mois qu’à une mauvaise réponse immunologique à 12 et 36 mois. La deuxième étude a porté sur l’estimation du taux de TME en fonction du type de recommandations de l’OMS qui était en vigueur. Le taux de TME à 12 mois était de 3,3% chez les femmes éligibles qui ont reçu une MARV (1,9% pour la transmission postnatale) et de 7,5% chez les femmes non éligibles ayant reçu un régime court d’antirétroviraux pour la PTME (3,5% pour la transmission postnatale). La troisième étude a porté sur l’estimation de l’incidence des effets indésirables graves (grade ¾), spécialement de l’hépatotoxicité et/ou du rash cutané, en fonction des CD4 et de l’initiation ou non d’une MARV contenant la NVP au cours de la grossesse. Durant un suivi médian de 25 mois, l’incidence des EIG était de 19,5 pour 100 femme-années. La probabilité de survenue d’hépatotoxicité et/ou de rash cutané à 24 mois n’était pas différente entre les femmes ayant des CD4 > 250 cellules/mm3 et celles ayant des CD4 = 250 cellules/mm3 (8,3% vs 9,9%, p = 0,75). De même, la probabilité de survenue d’hépatotoxicité et/ou de rash cutané à trois mois (durée médiane de grossesse) n’était pas différente entre les femmes initiant la MARV durant la grossesse et celles l’initiant en dehors de la grossesse (5,3% vs 7,5%, p = 0,35).


  • Résumé

    In 2004, the World Health Organization (WHO) began recommending Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) for pregnant women who were eligible for antiretroviral treatment in resource-limited settings. The aim of this recommendation was to significantly reduce the rate of mother-to-child transmission (MTCT), which remained high despite the use of short-course regimens for the prevention of MTCT (PMTCT). However, very little sub-Saharan Africa data were available on the benefits in reducing MTCT, including while breastfeeding, and the risks of occurrence of severe adverse events (SAEs) and adverse pregnancy outcomes associated with HAART. Moreover, the first regimen recommended for HIV-infected pregnant women in sub-Saharan Africa almost always included lamivudine (3TC) and nevirapine (NVP), two drugs used also for short-course PMTCT regimens. Thus, the relevant clinical question is whether the occurrence of viral resistance mutations, which could arise after using these drugs for PMTCT, might have an impact on the success of a future first-line regimen. We conducted five studies on pregnancy and HAART use in Abidjan, Côte d'Ivoire, using data from the MTCT-Plus program, which was established in July 2003 as a multi-country family-centered program provides HIV care and treatment to pregnant and postpartum women and their families. The first study evaluated the 12 and 36-month virologic and/or immunologic response of NVP and 3TC-based HAART in women previously exposed to these drugs for PMTCT. The median intervals between exposure to 3TC or NVP and HAART initiation were 22 months and 15 months, respectively. After 12 months of HAART, 19.2% of women experienced virologic failure and 11.1% experienced immunologic failure. Resistance to 3TC tested at week 4 after delivery was associated with virologic failure at 12 months; but not immunologic failure at 12 and 36-month. Resistance to NVP tested at week 4 after delivery was not associated with virologic failure at 12 months or immunologic failure at 12 and 36-months. The second study assessed the efficacy of the WHO-recommended two-tiered PMTCT strategy. The MTCT rate 12 months was 3.3% among eligible women who received HAART (postnatal transmission, 1.9%) and 7.5% among non-eligible women who received short-course regimen for PMTCT (postnatal transmission, 3.5%). The third study estimated the incidence of SAEs (grade ¾), especially hepatotoxicity and/or skin rash, according to CD4 and initiation of NVP–based HAART during pregnancy. The incidence of SAEs was 19.5 per 100 woman-years after a median follow-up of 25 months. The probability of hepatotoxicity or rash 24 months after HAART initiation was similar in women with CD4 cell counts >250 cells/mm3 and =250 cells/mm3 (8.3% vs. 9.9%; log-rank test: p=0.75). Similarly, the probability of hepatotoxicity or rash 3 months after HAART initiation (median duration of pregnancy) was similar in women who initiated HAART during pregnancy and those who did not (5.3% vs. 7.5%; log-rank test, p=0.35).


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