Etude de la formation des podosomes endothéliaux en réponse au TGFß : rôle essentiel du récepteur de type I, ALK1, et de la fibronectine dans un contexte d’activation de la cellule endothéliale

Study of endothelial podosomes formation induced by TGFβ : central role of type I receptor, ALK1; and of fibronectin in an active background of endothelial cell

• Auteur / Autrice : Patricia Rottiers
• Direction : Elisabeth Génot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et physiopathologie
• Date : Soutenance le 18/12/2009
• Etablissement(s) : Bordeaux 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Fibroses hépatiques et cancer du foie
• Jury : Président / Présidente : Ijsbrand M. Kramer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Roger Marthan, Ellen Van Obberghen-Schilling
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Jacques Feige, Nathalie Théret

Mots clés

Mots clés contrôlés

GTPases

Cellules endothéliales

Mots clés libres

Cellules endothéliales

TGFB(bêta)

Podosomes

Fibronectine

ALK1

Résumé

Le TGFB(bêta) est un facteur clé dans l'homéostasie du réseau vasculaire. Le laboratoire a découvert que le TGFB(bêta) induit des podosomes dans les cellules endothéliales (CE) artérielles in vitro. Ces microdomaines riches en F-actine, sont capables de dégrader localement la matrice extracellulaire. Nous avons mis en évidence des structures de même type dans l’endothélium natif, démontrant la pertinence des observations in vitro. Les CE expriment 2 récepteurs de type I au TGFB(bêta), ALK5 et ALK1, dont les fonctions respectives sur les CE font l’objet de controverses. Nous montrons in vitro, que l’assemblage des podosomes est dépendant de ALK1 et est induit dans un contexte d'activation de la CE. La fibronectine, présente dans la matrice lors de situations d'activation de la CE, est régulée par TGFB(bêta) /ALK1 dans notre modèle et est essentielle à la formation des podosomes. L'ensemble des données obtenues laisse présager un rôle des podosomes endothéliaux dans le remodelage artériel en réponse au TGFB(bêta).

TGFB(beta), a pleiotrop cytokine, acts as an important regulator for the maintenance of vascular homeostasis. Our team has discovered, for the first time, that TGFB(beta) induces podosomes formation in aortic endothelial cells (EC) in vitro. Podosomes are highly dynamic adhesion microdomains formed at the ventral membrane, consisting of a core of F-actin and actin-associated proteins, surrounded by a ring structure which in turn is consisting of plaque proteins as well as signaling proteins. In addition to the presence of specific markers, they are distinguished from other adhesion structures by the presence of metalloproteases, endowing them with the ability to degrade the extracellular matrix locally. We have bringing to light these structures in the endothelium of native arterial vessel exposed to biologically active TGFB(beta), showing relevance of these structures. Endothelial cells express two types I receptors of TGFB(beta), ALK5 and ALK1, which relative function on EC are controversial. We show in our model in vitro, that podosomes formation is ALK1-dependent and are induced when EC are in an active background. Fibronectin, an extracellular matrix component which is present during active situation, is regulated by TGFB(beta)/ALK1 signaling pathway and is essential for podosomes formation. This work open up new avenues to study the role of podosomes in vascular pathophysiology. We propose that podosomes are involved in arterial vessel remodeling.