Expression et fonction des présénilines vasculaires et exploration de l’hypothèse vasculaire de la Maladie d’Alzheimer

par Xavier Toussay

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Nathalie Macrez.

Soutenue le 07-09-2009

à Bordeaux 1 , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) .

Le président du jury était Jacques Micheau.

Le jury était composé de Jacques Hugon, Jean-Luc Morel.

Les rapporteurs étaient Anne-Marie Lompré, Claire Rampon.


  • Résumé

    Les présénilines PS1 et PS2 sont impliquées dans plusieurs fonctions cellulaires par l’intermédiaire de leur activité protéolytique ?-sécrétase qui clive de nombreux substrats y compris la protéine précurseur amyloïde (APP). Les mutations des présénilines, à l’origine des formes familiales de la maladie d’Alzheimer (MA), augmentent la production de peptides ß-amyloïde (Aß) qui s’accumulent dans le parenchyme cérébral et dans la paroi vasculaire, et affectent les signaux calciques de plusieurs types cellulaires. Le réseau vasculaire des patients atteints de la MA est affecté structurellement et fonctionnellement bien avant que ne se déclarent les troubles cognitifs. De plus, les pathologies cardiovasculaires sont des facteurs de risque majeurs pour les formes sporadiques de la MA. Comme les bases moléculaires de la vasculopathie liée à la MA ne sont pas établies, nous avons choisi les présénilines comme molécule cible dans le système vasculaire. Nous avons montré l’expression des présénilines et des protéines partenaires du complexe ?-sécrétase, Nicastrine, Aph-1 et Pen-2 dans les vaisseaux cérébraux et périphériques. L’ensemble génère une activité ?-sécrétase et la production de peptides Aß pathogènes dans les cellules musculaires lisses, soutenant l’hypothèse de l’origine vasculaire d’Aß dans la pathologie amyloïde. De plus, les mutations de PS1 dérégulent la signalisation calcique intracellulaire des artères cérébrales, en augmentant l’activité des canaux de libération du Ca2+ activés par l’IP3 (IP3R) et la recapture du Ca2+ par les pompes du réticulum sarco-endoplasmique Ca2+-ATPase (SERCA). La dérégulation de l’homéostasie calcique par les présénilines mutées pourrait avoir des conséquences sur la réactivité vasculaire des vaisseaux cérébraux. En conclusion, nous avons mis en évidence l’importance physiologique des présénilines dans le réseau vasculaire et l’ensemble de nos travaux permet de mieux comprendre comment les vaisseaux participent à l’apparition des symptômes cliniques de la MA que sont la surproduction d’Aß et l’hypoperfusion cérébrale.


  • Résumé

    Presenilins PS1 and PS2 are involved in several cellular functions through their ?- secretase proteolytic activity, which cleaves many substrates including the amyloid precursor protein (APP). Mutations in presenilins genes are responsible for the majority of familial forms of Alzheimer's disease (AD). Presenilins mutations increased production of ß-amyloid peptide (Aß) that accumulates in the brain parenchyma and the vascular wall, and affect calcium signals in several cell types. The vasculature of patients with AD is structurally and functionally affected before cognitive impairment appearance. In addition, cardiovascular diseases are major risk factors for sporadic forms of AD. As the molecular basis of the vasculopathy associated with AD is not established, we chose presenilins as target molecule in the vascular system. We showed the expression of presenilin and protein partners of ?-secretase complex, nicastrin, Aph-1 and Pen-2 in cerebral and peripheral blood vessels. Vascular wall generate a ?-secretase activity and production of pathogenic Aß peptides supporting the hypothesis of vascular origin of Aß in amyloid pathology. Furthermore, PS1 mutations disturb intracellular calcium signalling in cerebral arteries by first increasing channel activity of Ca2+ release activated by IP3 (IP3R) and second increasing reuptake of Ca2+ by Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPase pump (SERCA). Dysregulation of calcium homeostasis by the mutant presenilins might affect vascular reactivity of cerebral vessels. In conclusion, we demonstrated the physiological importance of presenilins in the vascular network and our studies provide new insight on how cerebral blood vessels are involved in the onset of clinical symptoms of AD such as the overproduction of Aß and cerebral hypoperfusion.


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