Etude des mécanismes cellulaires et moléculaires du ranélate de strontium sur l'ostéoclaste

par Anne-Sophie Lemaire-Hurtel

Thèse de doctorat en Sciences et santé. Pharmacologie. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Michel Brazier.

Soutenue en 2009

à Amiens .


  • Résumé

    Le ranélate de strontium (RS, Protelos®, Servier, France) est une molécule anti-ostéoporotique présentant une double activité antirésorptive et ostéoformatrice permettant ainsi de rééquilibrer le métabolisme osseux en faveur de la formation. Nous avons confirmé, à partir de différents modèles expérimentaux (ostéoclastes matures, RAW 264. 7 et PBMC) les effets du RS sur les étapes déterminantes de la vie des ostéoclastes, à savoir leur différenciation, leur capacité à résorber la matrice osseuse et leur mise en apoptose. Dans un second temps, et en parallèle d’expériences menées sur le calcium, nous nous sommes attachés à étudier la voie de signalisation intracellulaire impliquée dans l’apoptose induite par le RS. Comme cela avait déjà été décrit pour le calcium, nous avons démontré que le récepteur sensible au calcium était impliqué dans l’apoptose des ostéoclastes induite par le RS. Ces expériences ont également permis de montrer que les voies de signalisation impliquées dans l’apoptose des ostéoclastes induite par le calcium et le strontium étaient différentes. Le calcium induit l’apoptose ostéoclastique par la voie de signalisation IP3-dépendante alors que le strontium agit par la voie DAG- PKCβ2 dépendante. Cette différence de mécanisme d’action, en aval du récepteur sensible au calcium, pourrait être à l'origine des effets additifs du Sr2+ et du Ca2+ comparés aux effets de chaque ion divalent pris isolément. Lors du traitement par Protelos®, le strontium cumulerait ses propres effets à ceux du Ca2+, renforçant leur action suppressive respective sur le processus de résorption osseuse, et expliquant en partie l’augmentation de la masse osseuse et la réduction des fractures observée chez les patientes traitées.

  • Titre traduit

    Strontium ranelate molecular and cellular mechanisms on osteoclasts


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Strontium ranelate (SR, Protelos®, Servier, France) is a novel therapeutic agent that has been shown to significantly reduce the risk of vertebral and non-vertebral fractures, in postmenopausal women with osteoporosis. In contrast to other available treatments for osteoporosis, SR increases bone formation and decreases resorption. We investigate the molecular mechanism whereby SR inhibits osteoclast bone resorption. First, using RAW 264. 7 cells and peripheral blood mononuclear cells (PBMC), we report that increasing concentrations of Sr2+ down-regulate osteoclastic differentiation and tartrate resistant acid phosphatase (TRAP) activity. Using primary mature rabbit osteoclasts and osteoclasts derived from peripheral blood mononuclear cells (PBMC), we confirm that osteoclast resorbing activity was dose-dependently reduced by SR. We also demonstrate that SR dose-dependently stimulates mature osteoclasts apoptosis. As shown for calcium (Ca2+), Sr2+ induced effects on mature osteoclasts appeared to be mediated by the calcium-sensing receptor (CaR), which might, in turn, stimulate a PLC-dependent signalling pathway and nuclear translocation of NFkB. Unlike Ca2+, Sr2+ induced osteoclast apoptosis was shown to be independent of IP3 action. In fact, we demonstrate that PKC activation regulates apoptosis of mature rabbit osteoclasts and that PKCbII is the principal PKC isoform involved in the Sr2+ induced osteoclast apoptosis. Finally, Sr2+and Ca2+ were shown to exert additive effects on osteoclast apoptosis, consequence of their different signalling pathways, downstream the CaR. In conclusion, Sr2+ acts through the CaR and induces osteoclast apoptosis through a mechanism similar to but different in certain aspects from that of Ca2+. In this manner, in SR treated patients, strontium effects could be additive with effects of one of the most potent regulators of bone remodelling, the calcium ion itself.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (136 f.-19 f. d'annexes)
  • Annexes : Bibliogr. f. 107-114

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  • Bibliothèque : Université de Picardie Jules Verne. Bibliothèque universitaire. Pôle Santé.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : WE 100 LEM
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