Synthèse et études biologiques de nouvelles entités chimiques à visée antineurodégénérative

par Gilles Casano

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Maxime Robin et de Vincent Peyrot.

Soutenue en 2009

à Aix-Marseille 3 .

  • Titre traduit

    Synthesis and biological studies of new chemical entity with antineudegenerative effect


  • Résumé

    La maladie d'Alzheimer est caractérisée par l'agrégation anormale de protéines dans le cerveau. La protéine β amyloïde s'agrège sous forme de plaques amyloïdes au niveau extracellulaire, on trouve une accumulation anormale de protéine tau sous forme de paires de filaments en hélices (phf) entraînant une neurodégénérescence fibrillaire. La cause de ces agrégations n'est pas bien connue, cependant il existe un débat à savoir si l'agrégation de tau est toxique ou bénéfique. Dans la recherche d'inhibiteurs d'agrégation de tau, nous avons développé une série de test in vitro permettent de mesurer la formation des phf et d'analyser l'effet de molécules sur l'agrégation de tautelle que la fluorescence de la thioflavineS, l'analyse sur gel et la microscopie électronique. Nous avons synthétisé et testé de nouvelles molécules qui inhibent la formation des phf in vitro avec des activités d'inhibition de l'ordre du micromoléculaire. Dans des modèles cellulaires, ces molécules inhibent la cytotoxicité de tau de l'ordre du nanomolaire. Ces molécules semblent être de bons candidats pour le traitement des tauopathies.


  • Résumé

    Alzheimer's desease is characterized by abnormal protein aggregates in brain, based on either Aβ protein, which forms the extracellular amyloïd plaques, or tau protein, which forms the intraneuronal neurofibrillary tangles, made of paired helical filaments (PHFs). The primary cause of these aggregation processes is not well understood, but there is a debate on wethertau aggregation is toxic, and wether removal of aggregates is beneficial. In a search for tau aggregation inhibitors, we developed a battery of in vitro tecnics to monitor PHF assembly and to analyse the effect of compounds on tau aggregation like : Thioflavine S (ThS) fluorescence assay for the detection and quantification, pelleting assay and electron microscopy. We have synthetized and tested new compounds tha t inhibit PHFs formation in vitro with IC50 values in the low micromolar range and with EC50 values in the low nanomolar range in cellular models. These compounds are good canditates for treatment of tauopathies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (245-[35] f .)
  • Notes : Thèse confidentielle jusqu'en 2014
  • Annexes : Bibliogr. 11 p.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Saint-Jérôme). Service commun de la documentation. Bibliothèque de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 200072231
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