Role of mitochondrial ROS in patupilone induced apoptosis in neuroblastoma cells

par Naeem Raza Shaheen Khawaja

Thèse de doctorat en Pharmacie. Oncologie

Sous la direction de Diane Braguer.

Soutenue en 2009

à Aix-Marseille 2 .


  • Résumé

    Les microtubules sont une des cibles les plus établies dans le traitement contre le cancer. Les taxanes, paclitaxel et docetaxel, stabilisent les microtubules et ont montré une activité clinique significative mais des facteurs tels que le développement d’une résistance à ces agents limite leur utilisation clinique. Les épothilones sont des macrolides, et ont une activité in vitro et in vivo sur différents types cellulaires résistants aux taxanes. Plusieurs épothilones dont l'ixabepilone, le patupilone, BMS-310705, KOS-862, KOS-1584, et ZK-EPO sont en développement clinique. Le patupilone (épothilone B, EPO906) est un composé très actif et est actuellement en essais cliniques de phase III pour les cancers péritonéaux et ovariens. Le patupilone a la propriété de facilement passer la barrière hématoméningée et n'est pas substrat pour la P-glycoprotéine. Il a également montré des effets antitumoraux dans le système nerveux central (CNS) dans les modèles animaux. En raison de ces avantages, nous avons réalisé pour la première fois une étude in vitro de cette drogue sur les cellules de neuroblastome (SK-N-SH) afin d’en étudier le mécanisme d’action qui s’avère plus efficace que le paclitaxel (IC50 = 1. 8 nM comparé à 100 nM). La perméabilisation de la membrane mitochondriale, les changements morphologiques et la libération du cytochrome c après traitement au patupilone sont des phénomènes précoces aboutissant à l'apoptose. Le patupilone augmente la génération des espèces réactives de l'oxygène (ROS) de façon précoce et spécifique des mitochondries. Nous avons également pu montrer une accumulation des protéines pro-apoptotiques Bim et p53 au niveau des mitochondries à 6 heures et 12 heures de traitement respectivement. En revanche, les niveaux de Bax et de Bcl-2 mitochondriaux n'ont pas été changés pendant le traitement. Le balayage de ROS ou délétion partielle de l'ADN mitochondrial a protégé de manière significative les cellules reflétant l'importance cruciale des ROS mitochondriaux pour l'activité du patupilone. L'accumulation des protéines pro-apoptotiques aux mitochondries, des changements morphologiques des mitochondries et le relargage du cytochrome c ont été nettement diminués quand les ROS mitochondriales ont été empêchées. Nos résultats montrent donc l'importance cruciale des ROS produits par les mitochondries pendant le traitement au patupilone pour le déclenchement de la voie intrinsèque en induisant l'accumulation de Bim aux mitochondries. Ces résultats pourraient expliquer l'activité supérieure du patupilone sur des cellules tumorales comparé au paclitaxel. En outre, le rôle important des mitochondries pour le déclenchement et l'exécution des signaux apoptotiques, déclenchés par le patupilone, est démêlé par nos données. Ces résultats suggèrent fortement de poursuivre la recherche clinique sur le patupilone contre le neuroblastome.


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  • Détails : 1 vol. ([100] p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.[86-100]. 410 réf.

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Timone). Service commun de la documentation. Bibliothèque de Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : P2009/AIX2/2954A
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8559
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