Modélisation du risque des toxicités induites par l'administration de substances thérapeutiques

par Christophe Meille

Thèse de doctorat en Pharmacie. Oncologie

Sous la direction de Athanassios Iliadis.

Soutenue en 2009

à Aix-Marseille 2 .


  • Résumé

    En oncologie, il est important d’assurer l’efficacité anti-tumorale et de contrôler le risque et la sévérité des effets secondaires induits par le traitement. Des modèles statiques et dynamiques de risque ont été développés dans le but d. Intensi. Er et de densi. Er respectivement les protocoles d’administration. Le modèle statique est destiné à plani. Er l’escalade de doses lors des essais de phase I. Cette nouvelle approche adaptative différencie chaque type de toxicité et ses grades, définit la dose limitant la toxicité comme une combinaison d’événements toxiques, modélise le risque des toxicités en fonction de la dose et intègre les covariables individuelles. L’analyse de données rétrospectives et des simulations illustre la pratique de l’inclusion séquentielle de patients, des contraintes dans la planification et des règles d’arrêt de l’essai. Les contraintes imposées sur les concentrations plasmatiques, l’exposition et la neutropénie sont exprimées dans le modèle dynamique. Dans ce modèle, un compartiment effet non-linéaire assure la liaison entre la pharmacocinétique compartimentale et les modèles d’effet (action des médicaments sur la croissance tumorale) et de toxicité hématologique (principales étapes de l’hématopoïèse). Le modèle de l’hématopoïèse décrit plusieurs mécanismes de régulation et l’effet des facteurs de croissance hématopoïétiques. Pour un protocole d’administration donné, le modèle dynamique calcule les doses des médicaments réduisant la taille tumorale tout en limitant la neutropénie. Un exemple de densification de protocole (réduction de la durée du cycle de traitement) est présenté, calculé grâce au modèle dynamique,. Cette modélisation permet d’optimiser la pratique actuelle des essais cliniques et de concevoir de nouveaux protocoles d’administration mettant en œuvre des monothérapies ou des combinaisons de médicaments anticancéreux tels que le Paclitaxel, le Docetaxel, l’Epirubicine, l’IIfosfamide, l’Actinomycine etc.

  • Titre traduit

    Modeling the risk of toxicity induced by administration of anticancer agents


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Informations

  • Détails : 1 vol. (180 f.)
  • Annexes : Bibliogr. p.175-186. 109 réf.

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Timone). Service commun de la documentation. Bibliothèque de Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : P2009/AIX2/2592A
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8863
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