Etude du rôle de TP53INP1 dans la cancérogenèse pancréatique

par Mylène Seux

Thèse de doctorat en Biologie des eucaryotes

Sous la direction de Nelson Dusetti.


  • Résumé

    TP53INP1 est un gène de réponse au stress cellulaire mis en évidence et caractérisé au sein du laboratoire. Induit en réponse à divers types de stress in vitro et in vivo, sa surexpression provoque l’arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose par l’intermédiaire d’une boucle de régulation positive avec p53. L’ensemble de ces caractéristiques suggère qu’il a un rôle suppresseur de tumeur. Dans ce travail, l’expression de TP53INP1 a été analysée dans des tumeurs pancréatiques humaines. Les résultats montrent que l’expression de TP53INP1 est inhibée lors du développement tumoral par le microARN miR-155, et que sa restauration permet de diminuer ce développement. Nous avons également démontré que les fonctions de TP53INP1 (arrêt du cycle cellulaire et induction de l’apoptose) peuvent être effectuées en absence de p53 par le biais de p73. Etant donné que p53 est muté ou délété dans plus de 50% des cancers, TP53INP1 est une cible thérapeutique potentielle. De plus, TP53INP1 participe à la régulation du niveau intracellulaire de radicaux libres de manière dépendante et indépendante de p53. Le stress oxydatif contribue au développement cancéreux. TP53INP1 protège donc les cellules par son activité antioxydante. Enfin, TP53INP1 est un régulateur négatif de la migration des cellules cancéreuses pancréatiques en inhibant l’expression de SPARC, une protéine impliquée dans la migration et l’invasion. Ce travail a donc permis de conforter et de caractériser le rôle suppresseur de tumeur de TP53INP1

  • Titre traduit

    TP53INP1 in pancreatic carcinogenesis


  • Résumé

    We have identified a new stress gene named TP53INP1. This gene is induced in response to a large range of stress in vitro, and TP53INP1 overexpression leads to cell cycle arrest and apoptosis induction. TP53INP1 is a p53 target and can in turn modify p53 activity. These characteristics suggest that TP53INP1 could have a tumor suppressor role. In this work, TP53INP1 expression is analyzed in pancreatic tumors. Results show that TP53INP1 expression is inhibited at an early stage in pancreatic carcinogenesis. We demonstrate that TP53INP1 expression can be inhibited by miR-155. Then, we characterize the TP53INP1 functions (cell cycle arrest and apoptosis induction) in absence of p53, via p73. Moreover, TP53INP1 is implicated in regulation of intracellular level of ROS (Reactive Oxygen Species) in a p53-dependent and -independent manner. Oxidative stress is involved in cancer development and interestingly TP53INP1 can protect cells from ROS. Finally, TP53INP1 is a migration negative regulator for pancreatic cancer cells by inhibiting SPARC expression. SPARC is implicated in cellular migration and invasion acting as a counter adhesive molecule. In conclusion, in this work we have shed light on the tumor suppressor activity of TP53INP1 characterizing its different roles

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  • Détails : 1 vol. (171 f.)
  • Annexes : Bibliogr. p.62-71

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