Recherche de la preuve de principe de candidats médicaments peptidiques, dans le cadre des traumatismes médullaires

par Philippe Marino

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Geneviève Rougon et de Jean-Chrétien Norreel.

Soutenue en 2009

à Aix Marseille 2 .


  • Résumé

    Ce projet, vise à développer un médicament destiné à améliorer la qualité de vie des patients atteints d un traumatisme de la moelle épinière. Dans ce cadre, l objectif spécifique de ce travail a été de rechercher la preuve de principe de trois candidats médicaments peptidiques : un peptide mimétique de l acide polysialique (PR-21) et deux peptides inhibiteurs de l homodimérisation des récepteurs Neuropilines 1 et 2. Ces cibles pharmacologiques ont été choisies sur la base de travaux les impliquant dans des mécanismes d interactions cellulaires relie��s à la plasticité. L efficacité de ces trois candidats médicaments a été évaluée dans des modèles murins validés de traumatismes médullaires. Les propriétés biophysiques des peptides influant sur l action des Neuropilines se sont avérées incompatibles avec leur utilisation dans des modèles animaux. En revanche, le peptide PR-21 remplissait toutes les conditions pour une administration in vivo, du fait de son innocuité, de son absence d immunogénicité et de sa stabilité dans les fluides biologiques et le tissu. L évaluation de l efficacité in vivo de PR-21 a permis de démontrer qu au niveau fonctionnel il améliorait la récupération locomotrice des pattes arrière, la coordination motrice entre les pattes avant et arrières et la récupération du contrôle vésical autonome. A l échelle cellulaire, sur le modèle souris d hémisection dorsale de la moelle épinière, il a été montré que PR-21 augmentait la densité des fibres sérotoninergiques en ventral et en caudal du site de lésion et agissait sur les astrocytes en prévenant la formation de la cicatrice gliale. La caractérisation d un modèle in vitro d astrocytes hyperréactif a permis de montrer que PR-21 modulait l expression de NCAM140. Finalement, dans un deuxième temps, un modèle de traumatisme du nerf périphérique a permis de démontrer l efficacité de PR-21 sur la récupération de l activité du nerf sciatique. Ces résultats supportent l idée que PSA est un important facteur à considérer dans le cadre des thérapies pour les traumatismes médullaires. Au regard de ces résultats, PR-21 paraît être un candidat médicament prometteur pour traiter les traumatismes du système nerveux.

  • Titre traduit

    Research of the proof of principale of three peptide drug candidates, for spinal cord injury treatment


  • Résumé

    The overoll goal of this project is to develop a drug that would improve the quality of life of patients with spinal cord injury. In this context, the specific goal of this work was to demonstrate the proof of principle of three peptide drug candidates : a polysialic acid mimetic peptide and two peptides inhibitors of neuropilin receptors dimerization. These pharmacological targets were chosen because of their role in cellular interactions involved in plasticity events. Bio-efficacy of these three drug candidates were evaluated in validated murine models of spinal cord injury. The biophysical properties of the peptides that inhibit neuropilin activity were not compatible with their use in murine models. On the other hand, we showed that PR-21 fulfilled criteria for an in vivo use as it was not toxic, not immunogenic and displayed good stability in biological fluids or tissue. Delivery of PR-21 directly at the lesion site significantly decreased the time of return to continence, increased motor functions, sensorimotor control and coordination of hindlimbs with forelimbs in the lesioned animals. At the cellular level, we showed that PR-21 was able to increase serotoninergic axons density at and caudal to the lesion site, and to act on astrocytes by decreasing reactive gliosis. In an in vitro model of reactive astrocytes PR-21 modulated NCAM140 expression in strongly GFAP positive cells. Our data points to unique features and properties of a carbohydrate mimicking peptide and supports the notion that PSA-NCAM is an important factor to consider to treat spinal cord injury. In light of these results, PR-21 appears to be a promising therapeutic compound for acute CNS injuries.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (142 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.114-136

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