Rôle des réponses cellulaires au stress et régulation de l'immunité innée dans les cellules dendritiques activées par les ARNs double-brins

par Giovanna Clavarino

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Philippe Pierre.


  • Résumé

    Les cellules dendritiques (DCs) sont, parmi les cellules présentatrices d’antigène, les plus efficaces dans l’initiation des réponses immunitaires, induisant la différentiation des lymphocytes T naïfs. La régulation de la synthèse protéique pendant la maturation des DCs induite par la détection de motifs pathogéniques a été montrée par notre groupe avoir un rôle essentiel pour leur fonction et survivance. Nous avons développé une nouvelle technologie pour mesurer l’intensité de la traduction, basée sur l’incorporation de puromycine dans les chaînes polypeptidiques néosynthétisées et sa détection par des anticorps monoclonaux spécifiques. En utilisant cette méthode, nous avons montré que les DCs, suite à la détection du poly I:C, un analogue synthétique des ARNs double-brins, présentent une résistance à l’inhibition de la traduction, contrairement à d’autres types cellulaires tels que les fibroblastes. De plus, les DCs activées montrent une résistance générale à différents types de réponse au stress cellulaire, notamment la formation de granules de stress et l’arrêt traductionnel suite à la carence en tryptophane. De façon intéressante, nous avons trouvé que les DCs activées par le poly I:C présentent un profil de transcrits similaire à ce qui est produit au cours d’une ‘unfolded protein response’. Parmi les gènes induits, GADD34, cofacteur de la phosphatase PP1, a été identifié comme la molécule responsable de la régulation des réponses au stress dans les DCs, à travers le changement de l’équilibre biochimique vers la déphosphorylation de la sous-unité α du facteur d’initiation de la traduction eIF2. L’importance de cette régulation pour la fonction des DCs est démontrée par l’altération de la production de IFN-β et l’activation de la caspase 3 suite à l’inhibition de l’activité de GADD34/PP1. Nous proposons que ce mécanisme de régulation puisse permettre aux DCs d’exercer leurs fonctions spécifiques dans la réponse immunitaire, en conditions dans lesquelles un arrêt traductionnel pourrait empêcher leur activité.

  • Titre traduit

    Role of cellular responses to stress and regulation of innate immunity in dendritic cells activated by double-stranded RNA


  • Résumé

    Among antigen presenting cells, dendritic cells (DCs) are the most efficient at initiating antigen-specific responses, inducing differentiation of naive T cells. Regulation of protein synthesis during DC maturation induced by the detection of pathogen-associated molecular patterns has been shown by our group to have a crucial role for their function and survival. We developed a new technology to measure the intensity of translation, based on the incorporation of puromycin in newly synthesized polypeptide chains and its subsequent detection by specific monoclonal antibodies. By using this method, we show that DCs, following the detection of poly I:C (a synthetic double-stranded RNA analogue) resist to the inhibition of translation normally observed in other cell types such as fibroblasts. Moreover, activated DCs show a general inhibition of several types of response to cellular stress, such as stress granule formation and translational arrest due to tryptophan starvation. Interestingly, we found that poly I:C-activated DCs display a transcription profile similar to that induced during an ‘unfolded protein response’. Among the upregulated genes, we identified GADD34, a phosphatase 1 cofactor, as the responsible for the regulation of stress responses in DCs, by shifting the biochemical equilibrium toward the dephosphorylation of the α subunit of the translation initiation factor eIF2. The importance of this regulation for DC function is demonstrated by the alteration of IFN-β production and the induction of caspase-3 cleavage upon inhibition of PP1/GADD34 activity. We propose that this mechanism could allow DCs to exert their specific functions in the immune response, in conditions in which a translational arrest might impair their activity.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (261 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.231-261

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Aix-Marseille (Marseille. Luminy). Service commun de la documentation. Bibliothèque de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 48999
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.