Rôle central des MAPKinases ERK1/2 dans la physiopathologie somatotrope : implication des altérations de Gsα

par Morgane Pertuit

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Corinne Gerard.

Soutenue en 2009

à Aix Marseille2 .


  • Résumé

    L’hypophyse contrôle l’ensemble du système endocrinien en intégrant des informations diverses (centrales, périphériques et paracrines). Une bonne coordination des protéines du réseau de signalisation intracellulaire des cellules hypophysaires est le garant du bon fonctionnement de ce système. Au sein de ce réseau, la voie des MAPKinases ERK1/2 apparaît comme un point de convergence et d’intégration des signaux extracellulaires régulant la fonction hypophysaire somatotrope (expression génique, sécrétion hormonale). Les travaux précédents du groupe, re��alisés dans la lignée cellulaire somatolactotrope GH4C1, ont permis de montrer (i) l’existence d’un dialogue entre la voie ERK et celle de l’AMPc induite par le récepteur VPAC2 (récepteur du VIP et du PACAP) et son implication dans la régulation du promoteur du gène PRL (ii) le rôle crucial joué par les protéines G monomériques Ras et Rap1 dans le contrôle de la fonction hypophysaire. A voie PI3K est également impliquée dans la régulation de la synthèse et de la libération des hormones hypophysaires. Dans un premier temps, nous nous sommes interessés aux interactions entre la voie ERK et celle de la PI3K. Nous avons mis en évidence dans la lignée cellulaire GH4C1 un dialogue entre ces deux voies impliquant spécifiquement les protéines Rap1 et Raf-1. Le module PI3K/Akt/Rap1/Raf-1 exerce un double effet sur l’activité des MAPK et sur la sécrétion de PRL. La voie PI3K/Akt joue un rôle répresseur en conditions basales non stimulées et activateur dans les cellules stimulées par l’IGF-1. Des anomalies detransduction du signal peuvent aboutir à une situation physiopathologique. Ainsi, des altérations de la voie de l’AMPc sont associées à la pathologie somatotrope. En particulier, l’oncogène gsp, mutant constitutivement actif de la protéine Gsα, est associé à 40% des adénomes somatotropes. Par ailleurs, une surexpression de la protéine Gsα sauvage est retrouvée dans des adénomes n’exprimant pas l’oncogène gsp. Nous avons développé des lignées cellulaires GH4C1 inductibles, afin d’appréhender le rôle des altérations de Gsα dans l’initiation et la progression de la tumorigénèse hypophysaire. L’expression de la protéine Gsα mutée et la surexpression de la protéine Gsα sauvage, qui activent la voie de l’AMPc à des niveaux différents, induisent une activation soutenue de la cascade ERK1/2 de même amplitude. De plus, nous montrons que l’hyperactivation des promoteurs humains de GH et PRL (hGH et hPRL), induite par la protéine Gsα mutée ou surexprimée, est en partie dépendante de l’activation chronique de la voie des MAPKinases ERK1/2 observée dans les deux lignées. Nous avons par la suite recherché en aval de l’oncogène gsp les mécanismes moléculaires responsables de l’hyperactivation des protéines ERK1/2. Nous montrons que l’activation soutenue de la cascade ERK et l’activation chronique du promoteur hPRL sont dépendantes de la voie PKA/AMPc et impliquent également les tyrosine kinases Src. De plus, nous avons observé qu’au cours de la cinétique d’induction de l’oncogène gsp, la sensibilité de réponse au VIP de la cascade ERK et du promoteur hPRL est fortement diminuée, contrairement à celle à l’EGF qui ne semble pas être perturbée. Nous avons également montré que l’expression de l’oncogène gsp induit une activation des protéines Ras et Rap1 et que ces deux GTPases participent conjointement à l’activation chronique de la cascade ERK et du promoteur hPRL. Contrairement à ce qui a été montré dans la physiologie, nous montrons que Ras devient une composante activatrice dans le contrôle de l’activité de ce promoteur dans un contexte physiopathologique, en présence de l’oncogène gsp. L’ensemble de ces travaux montre que la cascade ERK joue un rôle central dans la régulation de la physiologie hypophysaire, mais également dans la physiopathologie somatotrope impliquant des altérations de Gsα. L’un des enjeux de ce travail est d’identifier les partenaires de signalisation des protéines ERK1/2 afin de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques. Au vue de ces résultats, la GTPase Ras apparaît comme un candidat potentiel pour le développement de traitements pharmacologiques plus adaptés à chaque type de tumeur.

  • Titre traduit

    MAPKinases ERK1/2 take centre stage in somatotroph physiopathology : involvement of Gs Alpha alteration


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  • Détails : 1 vol. (117 f.)
  • Annexes : Bibliogr. 347 réf. Index

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