Génomique fonctionnelle des cancers du sein

par Fabrice Sircoulomb

Thèse de doctorat en Oncologie. Pharmacologie et thérapeutique

Sous la direction de Max Chaffanet.

Soutenue en 2009

à Aix Marseille 2 .


  • Résumé

    Les technologies à « haut débit » dressent un portrait détaillé et permettent de cerner les différents aspects du cancer. L’analyse du transcriptome a permis d’établir une taxonomie des cancers du sein en 5 sous-types. Le travail réalisé durant cette thèse a analysé deux sous-types moléculaires associés au mauvais pronostic : ERBB2 et Luminal B. Nous avons observé une hétérogénéité génomique des tumeurs ERBB2 réflétant les variations d’expression des récepteurs hormonaux. L’analyse intégrée « génome-transcriptome » a identifié les gènes cibles PVT1 et TRSP1 dans les tumeurs exprimant le récepteur aux oestrogènes (RE). Au contraire, les tumeurs n’exprimant pas RE expriment des gènes associés à la voie Wnt/ß-Caténine, une autre piste thérapeutique intéressante. L’analyse génomique des tumeurs de sous-type luminal B a indentifié l’amplification de la région 8p12 comme un événement caractérisant ce soustype. Cette amplification cible plusieurs oncogènes potentiels (RCP, ZNF703, PPAPDC1B…). La surexpression de ZNF703 induit une augmentation des cellules souches cancéreuses dans la lignée MCF7. ZNF703 est localisé au noyau avec les protéines SMRT et PHB-2. Enfin, la surexpression de ZNF703 provoque une diminution de l’activité transcriptionnelle de RE. Ceci rejoint d’autres études ayant montré que ZNF703 est un répresseur transcriptionnel dépendant des HDAC. Ainsi, Les inhibiteurs des HDAC pourraient être une thérapie pour le traitement des tumeurs luminales B. Ces résultats montrent l’intérêt d’associer plusieurs angles de vue (transcriptomique et génomique), permettant ainsi de développer des stratégies thérapeutiques adaptées aux sous-types moléculaires.

  • Titre traduit

    Functionnal genomic of breast cancer


  • Résumé

    High Troughput technologies dissect several aspects of cancer. Transcriptomic analyses have defined five breast cancer molecular subtypes. During my phD I analysed two molecular subtypes associated with agressive phénotype and bad prognosis : ERBB2 and Luminal B subtypes. Firstly, I caracterized genomic heterogenity of ERBB2 amplified tumors which is related to estrogen receptor (ER) expression. Integrated genomictranscriptomic analyses identified PVT1 and TRSP1 as candidate oncogenes in ER positive ERBB2 amplified tumors. On the contrary, RE négative tumors express Wnt/ß-catenin related genes, an other interesting therapeutic strategy. Secondly, genomic analyses of Luminal B tumors point 8p12 amplification as the major genomic évents. This amplification target several known putative oncogenes (RCP, ZNF703, PPAPDC1B…). ZNF703 overexpression induced cancer stem cells increase in MCF7 cell line. ZNF703 co-localise with SMRT and PHB-2 in the nucleus. Finally, ZNF703 overexpression reduce RE transcriptionnal activity. These results are concordant with others showing that ZNF703 as un HDAC dependant transcriptionnal répression activity. Thus, HDAC inhibitors could be a interesting therapeutic strategy for luminal B tumors. Together, these studies show importance of combination of several aspect to define potential therapeutic strategy associated with breast cancer molecular subtypes.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (185 f.)
  • Annexes : Bibliogr. 166 réf. Index

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Timone). Service commun de la documentation. Bibliothèque de médecine - odontologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T2009/AIX2/0726Ubis
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8193
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