Bases moléculaires des troubles de la fonction autonome dans le syndrome de Rett : utilisation de modèles murin et cellulaire

par Emmanuelle Dura

Thèse de doctorat en Médecine. Génomique et Santé

Sous la direction de Jean-Christophe Roux.

Soutenue en 2009

à Aix Marseille 2 .

  • Titre traduit

    Molecular basis of autonomic dysfunction in Rett syndrom : use of mouse and cellular models


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    MECP2 (Methyl CpG binding Protein 2) est un gène impliqué dans plus de 90% des cas du syndrome de Rett (ou SR). Le syndrome de Rett (SR) est un grave désordre neurologique lié au chromosome X et qui affecte essentiellement les filles avec une prévalence de 1 naissance sur 15000. Les filles Rett présentent de graves troubles des fonctions autonomes dont un dysfonctionnement de la fonction respiratoire qui serait impliqué dans près de 26% des décès précoces. Les bioamines sont des neurotransmetteurs qui jouent un rôle clé dans la régulation d’un grand nombre de fonctions autonomes. En particulier, les groupes de neurones catécholaminergiques du tronc cérébral (TC) jouent un rôle essentiel dans le contrôle respiratoire. Les troubles de la fonction autonome dans le cadre d’une déficience en MECP2/Mecp2, pourraient être expliqués par une immaturité du TC. Dans un premier projet, nous avons entrepris la caractérisation, chez la souris sauvage, de l’expression de Mecp2 et de son transcrit au cours du développement postnatal, dans des groupes de neurones du TC impliqués dans la régulation du système nerveux autonome. Nos résultats montrent que Mecp2 est fortement exprimée dans les neurones et distribuée de façon hétérogène. Cette répartition est dépendante du groupe cellulaire et de l’âge considéré et confirme l’hypothèse d’une fonction spécialisée de MECP2/Mecp2. Par la suite, nous avons montré, chez les souris Mecp2 déficientes, des anomalies transcriptionnelles du système bioaminergique dans l’ensemble du TC. Ces données confirment l’atteinte du système bioaminergique au niveau protéique et cellulaire, précédemment suggérée. Par ailleurs, nous avons pu confirmer une atteinte du système catécholaminergique chez les femelles hétérozygotes mais de moins grande amplitude. Le SR touche essentiellement les filles, ces données renforcent donc l’hypothèse formulée dans un premier temps chez les mâles, selon laquelle un déficit en bioamines pourrait être une cause majeure des troubles de la fonction respiratoire chez des souris déficientes en Mecp2. L’analyse transcriptionnelle des glandes surrénales de souris Mecp2-/y nous a permis de mettre en évidence une dérégulation globale du transcriptome, se traduisant par un grand nombre de gènes sur-exprimés et sous-exprimés. Ces résultats confirment l’hypothèse très récemment émise selon laquelle MECP2/Mecp2 ne serait pas qu’un inhibiteur transcriptionnel mais plutôt un modulateur de l’expression de gène. Enfin, nous avons entrepris un traitement des souris Mecp2-/y grâce à une molécule stimulant le système catécholaminergique. Les résultats montrent une stabilisation considérable du profil respiratoire et un maintient du nombre de neurones catécholaminergiques des régions médullaires A1C1 et A2C2. De plus, ces résultats, prometteurs, s’accompagnent d’une augmentation significative de l’espérance de vie. L’ensemble de ces travaux nous fournit des pistes intéressantes quand à la meilleure compréhension de l’implication des déficits bioaminergiques dans la physiopathologie du syndrome de Rett.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (207 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 437 réf.

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Timone). Service commun de la documentation. Bibliothèque de médecine - odontologie.
  • Disponible pour le PEB
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