Contribution à l'analyse immunogénétique de la susceptibilité humaine aux leishmanies et aux schistosomes

par Audrey Romano

Thèse de doctorat en Pathologies humaines

Sous la direction de Alain Dessein.

Soutenue en 2009

à Aix-Marseille 2 .


  • Résumé

    Les infections humaines par les protozoaires du genre Leishmania (L. ) peuvent être asymptomatiques ou provoquer des pathologies cutanées et viscérales. Ces maladies sont endémiques dans 88 pays du monde et l’on considère qu’elles menacent 350 millions de personnes. La première partie de mon travail de thèse a tout d’abord permis d’identifier une région de susceptibilité à la leishmaniose cutanée (LC) causée par L. Braziliensis par une analyse de liaison non paramétrique. Le criblage fin a permis de confirmer la liaison entre la région 10q21-q23 et la LC (Lod score=2. 4). Parmi les gènes présents dans cette région, nous avons réalisé une étude d’association TDT sur PRF1, RUFY2, VPS26A et SRGN. PRF1 n’a pas montré d’association avec la LC dans un premier échantillon de population brésilien. Le marqueur rs1162753 de RUFY2 présente une suggestion d’association avec la LC (p=0. 05). Dix-neuf marqueurs répartis sur SRGN (rs285910 ; p=0. 002), VPS26A (rs4746818 ; p=0. 003) et SUPV3L1 (rs906218 ; p=0. 0007) ont été associés avec la LC dans deux échantillons brésiliens. Les associations pour les marqueurs de VPS26A et SUPV3L1 ont été répliquées par deux études cas-témoins :1) par l’équipe de J. Blackwell sur un échantillon de population brésilienne indépendant (rs4746818, p=0. 005 et rs906218, p=0. 01). 2) sur un échantillon de population iranienne endémique pour L. Tropica (VPS26A, rs4746819, p=0. 01 et SUPV3L1, rs7091695, p=0. 01). Ces résultats ont mis en évidence 3 gènes candidats pouvant intervenir dans la dégranulation de cellules cytotoxiques, dans la phagocytose de parasites intracellulaires et dans l’apoptose. La compréhension de la régulation de la réponse immunitaire anti-Leishmania chez l’homme est primordiale pour envisager de nouvelles stratégies prophylactiques et thérapeutiques. Ainsi, dans la seconde partie de cette the����se, nous avons étudié la modulation des lymphocytes T régulateurs naturels (nTreg) dans le sang périphérique de patients infectés par L. Braziliensis. Les résultats préliminaires montrent que, sur la base de l’expression de Foxp3 et CD45RA, les nTreg sont diminués dans le sang périphérique des patients présentant des lésions actives. Alors que la sous-population de nTreg activés est augmentée chez ces mêmes patients et que les nTreg naïfs présentent une capacité moindre à migrer vers les ganglions. Une étude similaire a été débutée dans les infections par Schistosoma japonicum qui entraînent une fibrose hépatique sévère caractéristique. L’analyse de la proportion des nTreg-Foxp3+ périphériques montre une nette diminution de cette population cellulaire dans le sang périphérique des patients infectés par S. Japonicum, sans que celle-ci soit associée à la sévérité des degrés de fibrose. Enfin une diminution de la proportion de nTreg-IL10+ est associée aux formes les plus graves de fibroses hépatiques. L’ensemble de ces résultats préliminaires montre que les nTreg sont modulés dans les infections à Leishmania et Schistosoma humaines.

  • Titre traduit

    Immunogenetic analysis of human susceptibility to leishmania and schistosoma infections


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Informations

  • Détails : 1 vol. (285-[25] f.)
  • Annexes : Bibliogr. p.262-285. 417 réf.

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Timone). Service commun de la documentation. Bibliothèque de médecine - odontologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8876
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