Etude de la voie TH17 dans les leishmanioses

par Maira Galdino Da Rocha Pitta

Thèse de doctorat en Maladies infectieuses

Sous la direction de Alain Dessein.


  • Résumé

    Les infections humaines par les protozoaires du genre Leishmania peuvent être asymptomatiques ou provoquer des pathologies cutanées et viscérales graves conduisant dans certains cas au décès du patient. Ces maladies sont endémiques dans 88 pays du monde et l’on considère qu’elles menacent 350 millions de personnes. Mon travail de thèse a tout d’abord permis de démontrer que les parasites Leishmania donovani et Leishmania braziliensis, qui provoquent respectivement la leishmaniose viscérale (LV ou KA) et la leishmaniose cutanée (LC), sont de forts inducteurs de la production d’IL-17, d’IL-22 et d’IFN-γ par les lymphocytes des patients sains. Une analyse phénotypique montre que ceux sont les lymphocytes T CD4+ qui produisent l’IL-17. Par la suite, au cours d’une épidémie de KA au Soudan, nous avons détecté de l’IL-17, de l’IL-22 et de l’IFN-γ dans la plupart des cultures de PBMC provenant de 87 patients résistants à l’infection, et seulement dans un faible nombre de cultures provenant de 122 patients qui ont eu un épisode récent de KA. Une analyse multivariée de la production d’IFN-γ, du TNF, d’IL-12p40, d’IL-4, d’IL-13, d’IL-6, d’IL-10, d’IL-1β, d’IL-17 et d’IL-22 dans les cultures a montré que l’IL-17 et l’IL-22 sont les cytokines les plus fortement associées avec la résistance au KA. Parallèlement, une faible production d’IL-17 après stimulation par les antigènes de L. Donovani s’avère prédictive du KA. L’analyse des cytokines régulatrices de la voie Th17, c’est-à-dire l’IL-23, l’IL-1β et l’IL-6, indique que la production de ces cytokines est altérée chez les patients ayant un KA. Nous avons également réalisé une étude similaire dans une région endémique à L. Braziliensis au Brésil, celle-ci suggère que l’IL-17 et l’IL-22 sont produites davantage chez les patients ayant guéri d’une leishmaniose cutanée, par comparaison aux patients porteur d’une lésion active. Cependant ces résultats n’ont pas été confirmés dans une deuxième étude qui est en cours. Ces données sont la première démonstration chez l’homme de l’induction par Leishmania des lymphocytes CD4+IL-17+ (Th17). Elles apportent également les premières indications d’un rôle protecteur de l’IL-17 et l’IL-22 dans une infection chez l’homme.

  • Titre traduit

    Study of the TH17 axis in leishmaniasis


  • Résumé

    The human infections by the parasitic protozoa of the genus Leishmania can be asymptomatic or can cause serious cutaneous and visceral pathologies that can lead to the death of the patient. These diseases are endemic in 88 countries around the world and 350 millions of people are at risk of infection. We showed that the parasites Leishmania donovani and Leishmania brazilienses, which leads to visceral leishmaniasis (VL or KA) and cutaneous leishmaniasis (CL) respectively, are strong inducer of the production of IL-17, IL-22 and IFN-γ by PBMC from healthy patients. Phenotype analysis then showed that IL-17 is produced by lymphocytes T CD4+. Also, during a KA outbreak in Sudan, we detected the production of IL-17, IL-22 and IFN-γ in most cultures of PBMC coming from 87 patients resistant to the infection, and only in a few number of cultures coming from 122 patients that had a recent episode of KA. Multivariate analysis of the production of IFN-γ, TNF, IL-12p40, IL-4, IL-13, IL-6, IL-10, IL-1β, IL-17 and IL-22 in cultures showed that IL-17 and IL-22 are the most strongly associated cytokines with the resistance to KA. Furthermore, the low IL-17 production was predictive of KA. The analysis of regulatory cytokines of the Th17 axis: IL-23, IL-1β and IL-6, indicates that the production of these cytokines are deficient in patients that had a recent episode of KA. In another study accomplished in an endemic region of L. Braziliensis in Brazil, we showed that IL-17 and IL-22 are strongly produced in healed patients compared to patients who have an active lesion of the disease. However a second study does not seem to confirm these results. Our results are the first demonstration of the induction of the lymphocytes CD4+IL-17+ (Th17) pathway in human by the parasite Leishmania and the first strong indication that IL-17 and IL-22 can play a crucial role in the resistance against the infection.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (205 f.)
  • Annexes : Bibliogr.327 réf. Index

Où se trouve cette thèse ?