Le rôle de P53 en temps qu'inducteur de mort neuronale chez les souris p25

par Damien Rei

Thèse de doctorat en Biologie des eucaryotes. Neurobiologie

Sous la direction de Monique Esclapez et de Li-Huei Tsai.

Soutenue en 2009

à Aix Marseille 2 .


  • Résumé

    L’association entre activation de p25/Cdk5 et un nombre varié de maladies neurodégénératives, l’effet neuroprotecteur de l’inhibition de la calpaine et/ou de l’activité de cdk5 ainsi que la récapitulation des éléments clés du phénotype de type maladie d’Alzheimer chez les souris surexprimant p25 sont des arguments très forts en faveur du rôle critique et crucial de p25/cdk5 comme inducteur de la mort neuronale dans ces maladies touchant le système nerveux central et particulièrement celle d’Alzheimer. Ce processus est provoqué par l’hyperphosphorylation de tau, la perte d’intégrité du cytosquelette ainsi que celle de la mitochondrie, couplée à la production de radicaux libres et à la réentrée dans le cycle cellulaire. Dans cette étude nous avons utilisé le modèle de souris Ck-p25 pour étudier l’implication de p53 dans ces événements et pour savoir si p53 est un élément primordial en aval de p25/cdk5 pour induire le stress cellulaire et la mort neuronale. Les résultats obtenus montrent que, suite à la surexpression de p25, l’inhibition de p53 à la fois génétique et pharmacologique est capable de bloquer la réentrée dans le cycle cellulaire, la création de radicaux libres et la mort cellulaire, avec un effet bénéfique sur le comportement et les capacités de mémorisation de ces souris dans le test du « fear conditioning ». Pour nous permettre de publier ce travail et pour mieux comprendre le mécanisme de l’induction de la mort neuronale par p25, nous chercherons à savoir quel est l’effet de l’activation de p53 par p25 sur HDAC1. En jouant sur l’inhibition pharmacologique de p53 ou sa surexpression par transfection nous chercherons :1- quel est le mécanisme d’action de p53 sur le niveau d’expression et l’activité de HDAC1, 2- si cet effet est impliqué dans le rôle de p53 comme activateur des dommages à l’ADN et de la mort neuronale suite à l’activation de p25. L’utilisation d’une forme mitochondriale de p53 devrait également nous dire si la fonction mitochondriale de p53 est importante pour induire ces effets délétères. Dans cette étude nous avons utilisé le modèle de souris Ck-p25 pour étudier l’implication de p53 dans ces événements et pour savoir si p53 est un élément primordial en aval de p25/cdk5 pour induire le stress cellulaire et la mort neuronale. Les résultats obtenus montrent que, suite à la surexpression de p25, l’inhibition de p53 à la fois génétique et pharmacologique est capable de bloquer la réentrée dans le cycle cellulaire, la création de radicaux libres et la mort cellulaire, avec un effet bénéfique sur le comportement et les capacités de mémorisation de ces souris dans le test du « fear conditioning ». Pour nous permettre de publier ce travail et pour mieux comprendre le mécanisme de l’induction de la mort neuronale par p25, nous chercherons à savoir quel est l’effet de l’activation de p53 par p25 sur HDAC1. En jouant sur l’inhibition pharmacologique de p53 ou sa surexpression par transfection nous chercherons :1- quel est le mécanisme d’action de p53 sur le niveau d’expression et l’activité de HDAC1, 2- si cet effet est impliqué dans le rôle de p53 comme activateur des dommages à l’ADN et de la mort neuronale suite à l’activation de p25. L’utilisation d’une forme mitochondriale de p53 devrait également nous dire si la fonction mitochondriale de p53 est importante pour induire ces effets délétères. Dans cette étude nous avons utilisé le modèle de souris Ck-p25 pour étudier l’implication de p53 dans ces événements et pour savoir si p53 est un élément primordial en aval de p25/cdk5 pour induire le stress cellulaire et la mort neuronale. Les résultats obtenus montrent que, suite à la surexpression de p25, l’inhibition de p53 à la fois génétique et pharmacologique est capable de bloquer la réentrée dans le cycle cellulaire, la création de radicaux libres et la mort cellulaire, avec un effet bénéfique sur le comportement et les capacités de mémorisation de ces souris dans le test du « fear conditioning ». Pour nous permettre de publier ce travail et pour mieux comprendre le mécanisme de l’induction de la mort neuronale par p25, nous chercherons à savoir quel est l’effet de l’activation de p53 par p25 sur HDAC1. En jouant sur l’inhibition pharmacologique de p53 ou sa surexpression par transfection nous chercherons :1- quel est le mécanisme d’action de p53 sur le niveau d’expression et l’activité de HDAC1, 2- si cet effet est impliqué dans le rôle de p53 comme activateur des dommages à l’ADN et de la mort neuronale suite à l’activation de p25. L’utilisation d’une forme mitochondriale de p53 devrait également nous dire si la fonction mitochondriale de p53 est importante pour induire ces effets délétères. Dans cette étude nous avons utilisé le modèle de souris Ck-p25 pour étudier l’implication de p53 dans ces événements et pour savoir si p53 est un élément primordial en aval de p25/cdk5 pour induire le stress cellulaire et la mort neuronale. Les résultats obtenus montrent que, suite à la surexpression de p25, l’inhibition de p53 à la fois génétique et pharmacologique est capable de bloquer la réentrée dans le cycle cellulaire, la création de radicaux libres et la mort cellulaire, avec un effet bénéfique sur le comportement et les capacités de mémorisation de ces souris dans le test du « fear conditioning ». Pour nous permettre de publier ce travail et pour mieux comprendre le mécanisme de l’induction de la mort neuronale par p25, nous chercherons à savoir quel est l’effet de l’activation de p53 par p25 sur HDAC1. En jouant sur l’inhibition pharmacologique de p53 ou sa surexpression par transfection nous chercherons : 1- quel est le mécanisme d’action de p53 sur le niveau d’expression et l’activité de HDAC1, 2 - si cet effet est impliqué dans le rôle de p53 comme activateur des dommages à l’ADN et de la mort neuronale suite à l’activation de p25. L’utilisation d’une forme mitochondriale de p53 devrait également nous dire si la fonction mitochondriale de p53 est importante pour induire ces effets délétères.

  • Titre traduit

    P53 role of neuronal cell death inducer in the p25 mouse model


  • Pas de résumé disponible.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (163 p.)
  • Annexes : Bibliogr. 260 réf. Index

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Timone). Service commun de la documentation. Bibliothèque de médecine - odontologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T2009/AIX2/0658Ubis
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.