IL-8 et transport épithélial alvéolaire des fluides au cours de l'Acute Lung Injury

par Michel Carles

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Bernard Bruguerolle.

Soutenue en 2009

à Aix Marseille 2 .


  • Résumé

    La stimulation de la clairance pulmonaire des fluides dépendante des agonistes β adrénergiques est un mécanisme important qui protège le poumon de l’oedème alvéolaire. L’hypothèse de notre étude est un effet antagoniste direct des médiateurs tels que l Interleukine-8 (IL-8) et le Transforming growth factor-β1 (TGF-β1), sur la réponse de l’épithélium alvéolaire à la stimulation par les agonistes β adrénergiques. Les expériences, étudiant le courant transépithélial, montrent que l’IL-8 inhibe le transport Chlore CFTR-spécifique stimulé par les agonistes β adrénergiques, à travers la membrane apicale de cellules primaires épithéliales alvéolaires de type II (CEAII) de rat et humaines. De plus l’IL-8 diminue la production d’AMPc stimulée, induisant une inhibition de l’activité du promoteur et de l’expression du gène de CFTR des CEAII. Nous démontrons que l’inhibition par TGF-β1 nécessite l’IL-8 et est médiée par la désensibilisation des récepteurs β adrénergiques par le biais de la translocation à la membrane plasmatique du complexe PI-3K/GRK2. En accord avec les résultats in vitro, nous montrons que TGF-β1 nécessite IL-8 pour inhiber le transport des fluides à travers l’épithélium alvéolaire distal stimulé par les agonistes β adrénergiques in vivo (rat). Enfin l’activation de la PI3K par IL-8 et TGF-β1 se fait sur deux isoformes différentes. Ainsi, nos résultats démontrent l’importance de la voie de signalisation de la PI3K dans l’amplification de l’inhibition IL-8-dépendante du transport de fluides alvéolaires, médié par l’AMPc. La mise en évidence de ce mécanisme a des implications sur l’utilisation des agonistes des récepteurs β adrénergiques dans le traitement du SDRA.

  • Titre traduit

    Transforming growth factor-β1 inhibits CFTR-dependent cAMP-stimulated alveolar epithelial fluid transport via a G protein-Coupled Receptor Kinase 2/PI3K-dependent mechanism : critical role of interleukin-8


  • Résumé

    β-adrenergic agonist-dependent stimulation of the lung fluid clearance is an important mechanism that protects the lung from alveolar flooding. In this study we hypothesized that critical mediators of acute lung injury (ALI), such as interleukin-8 (IL-8) and transforming growth factor-β1 (TGF-β1), could directly antagonize the epithelial response to β adrenergic agonists. Short circuit current experiments revealed that IL-8 inhibits CFTR-specific β adrenergic agonist-stimulated vectorial Cl- transport across the apical membrane of primary rat and human alveolar epithelial type II (ATII). IL-8 also significantly decreased β adrenergic agonist-stimulated cAMP production resulting in the inhibition of the CFTR promoter activity and gene expression in ATII cells. We found that the TGF-β1-dependent inhibition required IL-8 and was mediated by desensitization the β adrenergic receptor through both TGF-β1 and IL-8 signaling pathways, implicating PI-3 kinase-GRK2 complex translocation to the plasma membrane. Consistent with the in vitro results, we showed that TGF-β1 requires IL-8 to inhibit the β adrenergic agonist-stimulated fluid transport across the distal airspace epithelium in vivo in rats. In summary, the results demonstrate for the first time the importance of the PI3K signaling pathway in amplifying the IL-8-dependent inhibition of the cAMP-mediated alveolar fluid transport. This mechanism has an important clinical relevance since it may modify the way the β adrenergic agonists could be used for the treatment of ARDS.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (100 f.)
  • Annexes : Bibliogr. 240 réf. Index

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Timone). Service commun de la documentation. Bibliothèque de médecine - odontologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T2009/AIX2/0657Ubis
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8199
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.