Caractérisation des interactions galectines-sucres par dynamique moléculaire

par Christophe Meynier

Thèse de doctorat en Bioinformatique. Biologie structurale et génomique

Sous la direction de Françoise Guerlesquin.


  • Résumé

    La communication entre deux cellules exploite souvent la présence des oligosaccharides recouvrant la surface des cellules sous forme de glycoconjugués (glycoprotéines, glycolipides, etc. ). Il s’agit d’interactions protéine/protéine réalisées par l’intermédiaire d’oligosaccharides. Les lectines de type S ou galectines, protéines qui se caractérisent par leur spécificité de reconnaissance de dérivés β-galactosides, possèdent des fonctions biologiques variées : elles sont capables de réguler l’adhésion cellulaire et la prolifération et jouent aussi un rôle dans les phénomènes d’inflammation, d’infection (VIH) et d’invasion/croissance tumorale. De nombreux travaux montrent la participation des galectines dans le développement tumoral. Pour ces raisons, l’étude structurale et fonctionnelle des différentes galectines humaines ainsi que la conception d’inhibiteurs ciblés spécifiquement pour chacune de ces molécules représente un grand intérêt thérapeutique. La famille des galectines regroupe une quinzaine de protéines qui partagent un domaine commun très conservé renfermant le site de liaison des oligosaccharides (ou CRD). Phylogénétiquement, les galectines peuvent être classées en trois groupes suivant l’arrangement spatial de ces domaines. La structure tridimensionnelle des différents types de galectines a été caractérisée par diffraction des rayons X ou RMN à l’état libre et sous forme de complexe avec différents substrats oligosaccharidiques ( le lactose, la N-acétyllactosamine. . . ). Le premier objectif de ce travail de thèse à fait appel à la dynamique moléculaire (MD) et s’est intéressé spécifiquement à la galectine-1 (Gall) afin de valider l’approche et de comprendre l’interactioin protéine/sucre. Il a permis de rationaliser la spécificité et l’affinité vis-à-vis des différents oligosaccharides. Ce travail a aussi permis de définir le rôle du Trp68 dans l’interaction avec le sucre terminal non-réducteur par l’étude de plusieurs mutants de ce résidu aromatique. Le Trp permet l’orientation de l’oligosaccharide dans le site de liaison du sucre. Le second objectif de ce travail de thèse a été de comparer les divers types de galectines afin d’identifier les similitudes et les différences dans la fixation des sucres. Cette démarche préalable indispensable de dynamique moléculaire a aussi permis de définir des points chauds spécifiques à chaque type de galectine afin de réaliser un criblage virtuel à partir de chimiothèques générales ou spécifique de l’interaction protéine sucre. En conclusion, les galectines sont impliquées à différents stades des processus cancérologiques et la découverte d’inhibiteurs spécifiques de tel ou tel type de galectine est d’un grand intérêt médical. Ce travail de thèse devrait apporter de nouvelles données sur la relation structure/affinité/spécificité (des ligands) pour une classe de protéines données. La DM est une approche prometteuse pour répondre aux questions de l’interaction entre protéine et oligosaccharides.

  • Titre traduit

    Identification of galectin-sugar interaction by molecular dynamiics


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  • Détails : 1 vol. (242 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.222-242

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. St Charles). Service commun de la documentation. Bibliothèque universitaire de sciences lettres et sciences humaines.
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  • Cote : SCT 913
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8648
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