Développement d'une stratégie thérapeutique anti-inflammatoire en pathologie pulmonaire basée sur l'administration d'anti-protéases

par Kévin Baranger

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Thierry Moreau et de Marie-Louise Zani.

Soutenue le 15-12-2008

à Tours , dans le cadre de Ecole doctorale Santé, sciences, technologies (Tours) , en partenariat avec SST/U INSERM 618 - Protéases et Vectorisation Pulmonaires (équipe de recherche) .

Le président du jury était Francis Gauthier.

Le jury était composé de Christian Andres, Dominique Pidard.

Les rapporteurs étaient Francois Lebargy, Valérie Quesniaux.


  • Résumé

    Les travaux de cette thèse ont porté sur l’étude des propriétés fonctionnelles d’inhibiteurs recombinants polyvalents ciblant les trois protéases à sérine du neutrophile (élastase, protéase 3, cathepsine G), libérées massivement au cours des inflammations pulmonaires. Ces inhibiteurs, dérivés de molécules naturelles (élafine, trappine-2, SLPI), interagissent fortement avec les trois protéases à sérine, sous forme soluble ou liée aux membranes des neutrophiles et possèdent des propriétés anti-bactériennes indépendantes de leurs capacités inhibitrices. De plus, nous avons montré que ces inhibiteurs peuvent être ancrés à différentes protéines de structure par transglutamination tout en conservant leurs propriétés inhibitrices. Par leurs différentes propriétés, ces inhibiteurs représentent des molécules particulièrement attractives dans le cadre du développement d’une stratégie thérapeutique basée sur l’administration d’anti-protéases par aérosol pour le traitement de maladies pulmonaires inflammatoires.

  • Titre traduit

    Development of an anti-inflammatory therapeutic strategy for the treatment of long diseases based on the administration of anti-proteases


  • Résumé

    In this study, we have analysed the properties of recombinant polyvalent inhibitors of the three neutrophil serine proteinases (elastase, proteinase 3, cathepsin G), massively released during inflammatory events in various lung diseases. These inhibitors, derived from natural endogeneous inhibitors (elafin, trappin-2, SLPI), interact tightly with both free and membrane-bound neutrophil serine proteinases and possess antimicrobial properties that are independent from their inhibitory capacity. We have also shown that these polyvalent inhibitors can be covalently bound to the extracellular matrix proteins by a transglutaminase and that they retain their inhibitory properties in these conditions. With their various biological properties, these inhibitors are attractive molecules for the development of an aerosol-based therapeutic strategy for the treatment of inflammatory lung diseases.


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