Modulation des propriétés des cellules dendritiques humaines par un surnageant de bactérie probiotique : induction de lymphocytes T régulateur

par Laurence Martin

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Florence Velge-Roussel.

Soutenue le 29-02-2008

à Tours , dans le cadre de Ecole doctorale Santé, sciences, technologies (Tours) , en partenariat avec SST/JE 2448 - Cellules dentritiques et greffes (équipe de recherche) .

Le président du jury était Yvon Lebranchu.

Le jury était composé de Corinne Grangette, Joël Pestel, Dominique Buzoni-Gatel, Emmanuel Perrin.


  • Résumé

    Les cellules de notre système immunitaire différencient les antigènes du Soi, envers lesquels elles ne doivent pas engendrer de réponse immunitaire effectrice, et les pathogènes qu’elles doivent éliminer. Outre les antigènes du Soi, le système immunitaire doit également tolérer des antigènes de l’environnement non pathogènes comme les aliments et les bactéries de la flore commensale qui colonisent l’intestin. Au sein de cette flore se trouvent des bactéries « probiotiques » dont certaines souches ont un effet préventif et/ou curatif dans le cadre d’allergies, de maladies inflammatoires ou même de cancers. Ces effets seraient au moins en partie dus à une action des probiotiques ou de leurs métabolites sur des cellules du système immunitaire. Les cellules dendritiques (DC) ont une grande plasticité qui leur permet, selon les signaux qu’elles perçoivent, de générer soit une réponse immunitaire effectrice pour éliminer les pathogènes soit une tolérance en induisant des lymphocytes T régulateurs. On les retrouve notamment au niveau de la muqueuse intestinale où elles sont susceptibles d’interagir avec les probiotiques. Nous avons analysé l’impact d’un surnageant de fermentation d’un milieu laitier simplifié par la bactérie probiotique Bifidobacterium breve C50 (BbC50sn) sur les DC humaines in vitro : ce surnageant entraîne la maturation de ces cellules (DC-BbC50sn) ainsi qu’une forte production d’IL-10 et une augmentation de leur survie via le TLR-2. L’analyse des gènes transcrits dans les DC-BbC50sn par la technique des puces à ADN met en évidence l’expression de gènes codant des molécules tolérogènes comme ILT-3, ILT-4 et PDL-1. De plus, nous montrons que les DC-BbC50sn induisent des lymphocytes T (LT) régulateurs fonctionnels in vitro. Ces LT régulateurs secrètent de l’IL-10 et du TGF-ß et nécessitent une activation spécifique d’alloantigène par des DC pour exercer leur activité suppressive. Nous avons également montré l’induction de LT régulateurs ayant des caractéristiques différentes par des DC traitées avec d’autres ligands de TLR-2 et TLR-4. Nous démontrons donc que BbC50sn peut avoir des capacités régulatrices au travers de son action sur les cellules dendritiques humaines en induisant des lymphocytes T régulateurs in vitro. Ces résultats représentent une base rationnelle de son utilisation en clinique.


  • Résumé

    The immune system protects our organism by removing pathogen bacteria and viruses while tolerating non-pathogenic antigens from self, environment and commensal bacteria. Some commensal bacteria called “probiotics” have been shown to exert beneficial effects on the host health. Recent studies demonstrated that these probiotic bacteria could act on immune cells either directly or via their metabolites. Dendritic cells (DC) are able to induce either an effective or a tolerogenic immune response depending on the environment signals. They can be found in the intestinal mucosa where they could interact with probiotic bacteria. We demonstrated that a bacteria-free fermentation product of Bifidobacterium breve C50 (BbC50sn) induced human DC maturation with high IL-10 production in vitro and prolonged their survival. The BbC50sn action on dendritic cells was mediated via the TLR-2 pathway. The DNA microarray analysis showed that BbC50sn-DC produced high levels of mRNA corresponding to genes encoding tolerogenic molecules such as ILT-3, ILT-4 and PDL-1. We also highlighted that these BbC50sn-DC could induce functional regulatory T cells in vitro. These regulatory T cells needed an alloantigen specific activation to exert their suppressive activity and didn’t act through a T cell-T cell contact. These regulatory T cells secreted IL-10 and TGF-ß; however, these cytokines didn’t appear to mediate the suppressive activity. We also showed that other dendritic cells treated with TLR-2 and TLR-4 ligands could induce regulatory T cells different from those induced by BbC50sn-DC. BbC50sn is thus able to exert a regulatory effect through this action on human dendritic cells by inducing regulatory T cells in vitro. As far as we know, it is the first demonstration of regulatory T cell induction by a probiotic derivative product. These results represent a rational basis for BbC50sn use in clinics.

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