Le TNF alpha : maturation par ADAM-17 et activation d'une voie de signalisation sphingomyéline-céramide

par Edwige Tellier

Thèse de doctorat en Physiopathologie

Sous la direction de Robert Salvayre.

Soutenue en 2008

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    ˜The œTNF alpha : maturation by ADAM-17 and activation of a sphingomyeline-ceramide mitogene pathway


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Le TNF alpha (Tumor Necrosis Factor alpha) est une cytokine pro-inflammatoire existant sous deux formes moléculaires, une forme transmembranaire étant clivée au niveau de la membrane pour générer une forme soluble. Le TNF alpha est impliqué dans de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques dont l'athérosclérose. Au sein de la plaque, le TNF alpha soluble semble jouer un rôle majeur : des souris génétiquement modifiées et exprimant exclusivement une forme membranaire non clivable du TNF alpha développent des plaques d'athérosclérose dont l'état inflammatoire est significativement réduit par rapport à celles des souris sauvages (Canault et al. , 2004). Le clivage de la forme membranaire du TNFalpha est médié par la métalloprotéase ADAM-17 (A Disintegrine and Metalloproteinase-17). A ce jour, la régulation de l'activité de clivage d'ADAM-17 est peu documentée. Nous avons émis l'hypothèse que la localisation membranaire d'ADAM-17 et de ses substrats participait à cette régulation. Nous montrons que la forme mature d'ADAM-17 est contenue dans des domaines particuliers de la membrane, les radeaux lipidiques (Tellier et al. , 2006), et que cette localisation conditionne son activité. Nous avons également montré que des modifications de l'homéostasie du cholestérol des cellules par des HDLs conduisaient à une perturbation du clivage des substrats d'ADAM-17 (Tellier et al. , 2007). Le TNF alpha induit de multiples voies de signalisation dans les cellules de la plaque d'athérosclérose, conduisant, entre autres, à la prolifération des CML (cellules musculaires lisses). La littérature montre que le TNF alpha induit l'activation de sphingomyélinases (SMase) neutres et que le rôle mitogène des SMases implique les métalloprotéinases MMP-2 et MT1-MMP (Auge et al. , 2004 ; Nègre-Salvayre et al. , 2005). Nous avons posé l'hypothèse que le TNF alpha pouvait induire la prolifération cellulaire par une voie impliquant l'activation des métalloprotéases et des sphingomyélinases neutres. Nos résultats montrent que le TNFalpha stimule la prolifération des cellules musculaires lisses et des fibroblastes par activation séquentielle de la pro-protéine convertase furine, des métalloprotéases MT1-MMP et MMP-2, puis de la voie sphingomyéline/céramide (Tellier et al. , 2007). En conclusion, nos résultats apportent des données nouvelles sur la régulation de la biodisponibilité du TNF alpha ainsi que sur son effet pro-athérogène via l'activation d'une voie mitogène de stress.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (168 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 146-168

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2008TOU30334
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.