Régulation de la captation hépatique des HDL : la voie F1-ATPase/P2Y13 : de la caractérisation cellulaire au modèle animal

par Camille Malaval

Thèse de doctorat en Physiopathologie cellulaire, moléculaire, et intégrée

Sous la direction de François Tercé.

Soutenue en 2008

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La compréhension des mécanismes de la captation hépatique des Lipoprotéines de Haute Densité (HDL), dans le cadre de d'élimination du cholestérol, est au coeur de nos travaux. Une nouvelle voie a été décrite au laboratoire où l'apolipoprotéine A-I des HDL se lie à une F1-ATPase à la surface des hépatocytes et induit la production d'ADP. Cet ADP active secondairement une signalisation dépendante du récepteur nucléotidique P2Y13 et stimule in fine l'endocytose des HDL. Nous avons mis en évidence l'importance de la réorganisation du cytosquelette d'actine sous le contrôle de la GTPase RhoA et son effecteur ROCKI, en aval du récepteur P2Y13. En parallèle, nous avons démontré in vivo l'importance physiologique de cette voie dans le catabolisme des HDL et l'élimination biliaire du cholestérol qui en découle. Ainsi, le récepteur nucléotidique P2Y13 apparaît comme une nouvelle cible pharmacologique en complément aux traitements actuels de l'hypercholestérolémie.

  • Titre traduit

    HDL hepatic internalization regulation : F1-ATPase/P2Y13 pathway : from cell signaling to the animal


  • Résumé

    HDL mediate the elimination of cholesterol thanks to their internalization by hepatocytes. We identified in hepatocytes a new pathway for HDL endocytosis as following: stimulation of an ectopic cell surface F1-ATPase by the HDL apolipoprotein A-I, induces the production of ADP which in turn activates the purinergic receptor P2Y13, triggering HDL endocytosis through unknown low affinity receptor(s). In one hand, we identified a major role of the small GTPase RhoA and its effector ROCK1 downstream P2Y13. This cell signalling stimulates the HDL endocytosis by remodelling actin cytoskeleton. In other hand, the study in mice showed the crucial role of P2Y13 in HDL catabolism and in the subsequent cholesterol biliary elimination. Taking together, these results demonstrate the importance of the receptor P2Y13 in cholesterol metabolism. Thus, P2Y13 appears as a new pharmacological target to control reverse cholesterol transport and prevent hypercholesterolemia.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (189 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 166-187

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2008TOU30207
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