Implication du stress du reticulum endoplasmique dans l'apoptose des cellules vasculaires induite par les LDL oxydées et rôle protecteur de ORP150

par Marie Sanson

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Anne Nègre-Salvayre.

Soutenue en 2008

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    L'athérosclérose est une pathologie inflammatoire chronique, caractérisée par la formation d'une lésion dans la paroi des moyennes et grosses artères. L'évolution des lésions est lente, liée au vieillissement vasculaire, et reste longtemps silencieuse. Les complications majeures de l'athérosclérose surviennent lors de sa rupture et des phénomènes de thrombose qui sont à l'origine des infarctus et des accidents cardio ou neurovasculaires, premières causes de mortalité dans les pays développés. La rupture de la plaque d'athérosclérose est due à l'apoptose des cellules vasculaires. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) jouent un rôle majeur dans la formation de la plaque de par leur oxydation dans l'intima. Les LDL oxydées sont impliquées dans la formation des lésions primaires (stries graisseuses), mais pourraient jouer un rôle dans l'évolution des plaques vers des stades plus avancés en raison de leurs propriétés inflammatoires et proapoptotiques. L'objectif de ce travail a été d'étudier les voies impliquées dans l'apoptose des cellules vasculaires induites par les LDL oxydées, et plus précisément l'implication du stress du reticulum endoplasmique (stress du RE), et de la signalisation spécifique de 'Réponse aux protéines mal repliées' (UPR). En effet, de nombreux facteurs peuvent venir perturber l'homéostasie du RE et induire l'UPR. L'UPR est une réponse d'adaptation au stress, qui dans un premier temps favorise la survie, mais peut orienter la cellule vers l'apoptose lorsque le stress est intense ou se prolonge. Nos travaux de recherche ont été orientés vers le mécanisme de protection d'une protéine chaperonne du RE, ORP150, et d'un agent pharmacologique inhibiteur du stress du RE, le Salubrinal, contre l'apoptose induite par les LDL oxydées dans les cellules vasculaires. Nous montrons dans un premier travail que ORP150 est induite dans les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses traitées avec des LDL oxydées. . .

  • Titre traduit

    Endoplasmic reticulum stress implication in vascular cells apoptosis induced by oxidized LDL and the protective role of ORP150


  • Résumé

    Atherosclerosis is a chronic inflammatory pathology characterized by the formation of a lesion in the arterial wall of large and medium arteries. It is an age-linked, slowly evolutive pathology, with acute events due to plaque rupture, thrombosis and cardiovascular events such as heart attack and stroke, wich are the most prevalent causes of mortality in western countries. Vascular cell apoptosis, including endothelial cell, smooth muscle cell or macrophage apoptosis, participate to plaque weakening and to its rupture. Atherosclerosis is a multifactorial pathology, in which lipids and low density lipoproteins (LDL) play a major role because of their oxidation within the subendothelial space. Oxidized LDL (oxLDL), are involved in the formation of early lesions (fatty streaks), but could also participate to the evolution of the lesions towards more advanced states, because of their inflammatory and proapoptotic properties. The aim of this work was to evaluate the apoptotic signaling evoked by oxLDL in vascular cells, and more precisely the implication of the endoplasmic reticulum stress (ER stress) and the subsequent Unfolded Protein Response (UPR). The UPR is induced as an adaptative defence system in response to various stresses, but switches toward apoptosis as function of stress intensity. We focused this study on the protective antiapoptotic role of an ER stress-associated chaperone protein, ORP150, and of a molecule, Salubrinal, which inhibits ER stress and apoptosis induced by oxLDL in vascular cells. The first part of this work is focused on the antiapoptotic effect of ORP150 against oxLDL. ORP150 silencing by siRNA potentiates oxLDL-induced apoptosis, while the transfection of a vector coding for ORP150 overexpression was protective. . .

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Informations

  • Détails : 1 vol. (150 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 132-150

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2008TOU30198
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9588
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