Rôle suppresseur de tumeur 4E-BP1 dans l'adénocarcinome pancréatique

par Rania Azar

Thèse de doctorat en Physiopathologie, des approches expérimentales aux nouvelles thérapeutiques

Sous la direction de Christiane Susini et de Stéphane Pyronnet.

Soutenue en 2008

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Différents cancers sont associés à une augmentation d'expression du facteur d'initiation de la traduction eIF4E et une perte d'activité de son inhibiteur 4E-BP1. La surexpression de eIF4E dans différentes lignées cellulaires facilite la transformation maligne et la progression tumorale dans des modèles expérimentaux, un phénomène inversé par 4E-BP1. Notre travail a montré qu'au cours de la tumorigenèse pancréatique, 4E-BP1 présente un profil d'expression biphasique parfaitement corrélé à celui de smad4 (effecteur de la voie du TGF-ß), à savoir une augmentation d'expression dans les stades prénéoplasiques et une perte dans les stades plus agressifs du cancer pancréatique. Cela a été expliqué par une interaction de smad4 sur un élément de réponse présent sur l'exon1 de 4E-BP1. La diminution d'expression de 4E-BP1 par des siARN stimule la prolifération cellulaire, la progression tumorale et rend les cellules résistantes à l'effet antiprolifératif du TGF-ß. Ainsi, 4E-BP1 est une molécule critique pour la voie TGF-ß/Smad4 au cours de la tumorigenèse pancréatique. Ensuite, nous avons remarqué que l'inactivation de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) après expression du récepteur 2 de somatostatine (sst2) dans les cellules cancéreuses pancréatiques augmente l'expression de la forme active de 4E-BP1 par modulation de sa transcription et sa phosphorylation. De plus, l'utilisation d'un inhibiteur chimique, un dominant négatif ou un dominant positif de la PI3K régule l'expression de 4E-BP1 et l'activité de son promoteur. Ainsi, la PI3K inactive 4E-BP1 par répression de sa transcription en plus de son hyperphosphorylation.

  • Titre traduit

    Tumor suppressor function of t4E-BP1 in pancreatic adenocarcinoma


  • Résumé

    Induction of the eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) is frequently observed in cancers and enhanced eIF4E activity drives cellular transformation and tumorigenesis in experimental models. One mechanism that exacerbates eIF4E function in cancers is the inactivation of the translation inhibitory protein 4E-BP1. First, we show that 4E-BP1 protein is overexpressed in precancerous pancreatic dysplasias, but becomes nearly undetectable in more aggressive lesions such as the tumor suppressor Smad4, a transcription factor critical for TGFß-signaling. TGFß enhances 4E-BP1 transcription via Smad4 binding to a conserved element in 4E-BP1 exon1 sequence. Silencing 4E-BP1 protein stimulates pancreatic cancer cell proliferation, accelerates tumor formation, and precludes the anti-proliferative effect of TGFß. Thus, 4E-BP1 gene appears critical for TGFß/Smad4-signaling pathway in pancreatic cancer. Furthermore, we show that inactivation of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) consequent to stable expression of the antiproliferative somatostatin receptor 2 (sst2) in pancreatic cancer cells leads to transcriptional accumulation of the hypophosphorylated forms of 4E-BP1 protein. In cancer cells, while 4E-BP1 gene promoter is maintained repressed in a PI3K-dependent mechanism, sst2-dependent inactivation of the PI3K/Akt pathway releases 4E-BP1 gene transcription. The use of a pharmacological inhibitor and dominant negative or positive mutants of PI3K all affect 4EBP1 protein expression and promoter activity in different cell lines. Thus, in addition to inactivation of 4E-BP1 via hyperphosphorylation, signaling through the PI3K pathway silences 4E-BP1 gene transcription.

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  • Détails : 1 vol. (100-XXX f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. I-XXX

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