Rôle potentiel du phosphatidylinositol 5-phosphate dans l'oncogenèse associée à NPM-ALK : implication de PIKfyve

par Sophie Coronas

Thèse de doctorat en Cancérologie

Sous la direction de Hélène Tronchère.

Soutenue en 2008

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Les Lymphomes Anaplasiques à Grandes Cellules (ALCL) sont caractérisés par la translocation chromosomique t(2;5)(p23;q35) conduisant à l'expression de la protéine chimérique NPM-ALK. Le pouvoir transformant de cette chimère se fait via l'activation de voies telles que PI 3-kinase/Akt, STAT3/STAT5, pp60c-scr et PLC-gamma. Les phosphoinositides (PIs) régulent des voies de signalisation contrôlant la prolifération, le trafic vésiculaire, la motilité. Dans ce travail, nous avons étudié le rôle du phosphatidylinositol 5-phosphate (PtdIns5P), un nouveau second messager lipidique dans l'oncogenèse liée à NPM-ALK. Nos travaux montrent des taux élevés de PtdIns5P dans les lignées surexprimant NPM-ALK. La synthèse de PtdIns5P est dûe à l'action de PIKfyve, une enzyme contrôlant l'homéostasie vésiculaire. Nous montrons que NPM-ALK et PIKfyve s'associent dans un complexe moléculaire faisant intervenir la PI 3-kinase et que NPM-ALK régule l'activité lipide kinase de PIKfyve via son activité tyrosine kinase. De plus, le PtdIns5P se localise dans des extensions membranaires, sites actifs du remodelage du cytosquelette d'actine, suggérant que ce PI pourrait avoir un rôle dans le contrôle de ce processus. Enfin, nous montrons que PIKfyve est nécessaire aux processus invasifs et migratoires des cellules NPM-ALK. Ce travail met en évidence le rôle de PIKfyve et du PtdIns5P dans les phénomènes transformants induits par l'oncogène NPM-ALK, en particulier en ce qui concerne les mécanismes invasifs et migratoires. Cette étude dévoile pour la première fois un lien entre un processus oncogénique et le détournement des voies de trafic intracellulaire qui pourrait être généralisé à d'autres oncogènes.

  • Titre traduit

    Potential role of phosphatidylinositol 5-phosphate in NPM-ALK-dependant oncogenesis : in volvement of PIKfyve


  • Résumé

    Anaplastic large cell lymphomas (ALCL) are often associated with the chromosomic translocation, t(2;5)(p23;q35) leading to the expression of a constitutive active chimeric NPM-ALK protein in tumoral cells which strongly activates proliferative and anti-apoptotic pathways such as PLC-gamma, STAT3 and STAT5, pp60c-scr and the PI 3-kinase/Akt pathway. Phosphoinositides (PI) are keys regulators of signalling pathway involved in cytoskeleton reorganization, proliferation and vesicular trafficking. ) In this work, we focused on the potential role of the last PI characterized, phosphatidylinositol 5-phosphate (PtdIns5P) in NPM-ALK-dependant oncogenesis. We found higher levels of PtdIns5P in ALCL and NPM-ALK-transfected cells. This PtdIns5P increase is dependant on PIKfyve, an enzyme know for its role in membrane trafficking and homeostasis. We show that NPM-ALK and PIKfyve are indirectly associated within a complex via the PI 3-kinase. We provide evidence that the tyrosine kinase activity of NPM-ALK regulates the activity of PIKfyve. Moreover, we show that in NPM-ALK-expressing NIH3T3 cells, PtdIns5P is localized in the membrane extensions characteristic of NPM-ALK-transformed cells, which are dynamic actin remodeling sites, suggesting that the lipid could play a role in this process. Finally, we show that PIKfyve regulate the migration and the invasion of NPM-ALK-positive cells. This work provides evidence for the important role of PIKfyve and PtdIns5P in oncogenesis induced by NPM-ALK, particularly in migration and invasion. Overall, in addition to providing a new pharmacological target, this work reveals a link between vesicular trafficking and oncogenesis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (183 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 146-177

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2008TOU30129
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