La protéine Tat du virus d'immunodéficience humaine (VIH) induit la production de l'IL-10 et du TNF-alpha dans le monocyte/macrophage humain : étude des mécanismes d'activation de la voie NF-kappaB

par Kaoutar Leghmari

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Elmostafa Bahraoui.

Soutenue en 2008

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Chez les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1, on observe une modification progressive du réseau de cytokines avec une augmentation du taux de l'IL-10, une cytokine immunosupressive, au cours de l'évolution vers le stade SIDA. Les travaux précédents du laboratoire ont permis de montrer que la protéine Tat du VIH-1 via sa région N-terminale 1-45, induit la production d'IL-10 et de TNF-alpha par les monocytes humains du sang périphérique en agissant au niveau membranaire. Dans mon sujet de thèse je me suis intéressée à la caractérisation des voies de signalisations impliquées dans la production de l'IL-10 par la protéine Tat du VIH-1 dans le monocyte/macrophage humain, et du rôle du TLR4 comme récepteur potentiel de Tat. L'ensemble des résultats obtenus a permis de montrer que : i) comme dans le monocyte, la protéine Tat est aussi capable d'induire la production de l'IL-10 dans le macrophage de manière PKC dépendante. Ii) la présence du calcium, bien qu'elle soit essentielle pour la production du TNF-alpha, induite par Tat, elle ne semble pas nécessaire pour la production de l'IL-10. Ce nouveau mécanisme de production de l'IL-10 a été probablement développé par le VIH-1 afin d'assurer un état d'immunosuppression, même en absence du TNF-alpha, cytokine proinflammatoire, qui stimule la production de l'IL-10. Iii) Tat est capable de stimuler les deux voies, classique et alternative de NF-kappaB. L'activation de NF-kappaB a été analysée au niveau moléculaire à l'aide de l'approche d'immuno-précipitation de la chromatine (ChIP), suivie de l'amplification de la séquence promotrice de l'IL-10 par PCR. . .

  • Alternative Title

    Human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) Tat protein, induces IL-10 and TNF-alpha production by human monocyte/macrophage : mechanism of activation of NF-kappaB pathways


  • Résumé

    In human immunodeficiency virus infection, a progressive disturbance of cytokines network is observed. Thus, increasing levels in of the immunosuppressive cytokine, IL-10 and the pro-inflammatory cytokine, TNF-allpha are secreted in the HIV-1+ patients sera, before T lymphocytes decrease and seem to be linked in to AIDS progression and HIV associated dementia. The mainly viral factor implicated in this immunodeficiency is the transcription activating protein (Tat). Our previous results have shown that the N-terminal region of Tat protein was able to induce both IL-10 and TNF-alpha production by human monocytes by acting at the cell membrane. In this thesis, we focused on the characterization of the signaling pathways involved on IL-10 and TNF-alpha production, by monocytes/macrophages, and the role of TLR4 as a potential Tat receptor. Our results have shown that: i) Like in monocytes, Tat protein is also able to induce IL-10 production by human macrophages, in a PKC dependent pathway. Ii) The calcium pathway is not required for IL-10 production, although it is essential in Tat-induced TNF-alpha production. Our data suggest a new mechanism, implicating Tat protein, by which HIV-1 may maintain a constant production of the immunosuppressive IL-10 cytokine, even in the absence of TNF-alpha production. In consequence, HIV-1 may escape immune surveillance and thus promote the establishment of an immunosuppressive state. Iii) Tat is able to induce both classical and alternative NF-kappaB pathways. . .

Consult en bibliothèque

Version is available sous forme papier

Informations

  • Details : 1 vol. (236 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 184-236

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Available for PEB
  • Cote : 2008TOU30122
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 10074
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.