Rôle de Gab1 dans l'interconnection entre les voies Ras/MAPK et PI3K en aval du récepteur de l'EGF

par Carla Sampaio

Thèse de doctorat en Physiopathologie cellulaire, moléculaire, et intégrée

Sous la direction de Jean-Pierre Salles et de Patrick Raynal.

Soutenue en 2008

à Toulouse 3 .


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  • Résumé

    L'EGFR est capable d'initier des voies de signalisation telles que la voie Ras/ Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPK) et la voie des phosphoinositide-3-kinases (PI3K). Des altérations de l'EGFR sont retrouvées dans de nombreuses tumeurs solides, et sont corrélées à un mauvais pronostic. Ainsi, la compréhension des mécanismes moléculaires mis en jeu dans ces voies de signalisation permettrait d'identifier de nouvelles cibles potentielles aboutissant à une pharmacologie anti-tumorale. Nos résultats ont permis de proposer un modèle selon lequel la dépendance de la voie Ras/MAPK vis-à-vis de PI3K, en réponse à l'EGF serait en fait conditionnée par le mode de recrutement du module Gab1/SHP2. En effet, nous avons montré que selon la force du signal ou la quantité d'EGFR mobilisés, le module Gab1/SHP2 est soit recruté par le domaine PH de Gab1 qui présente une affinité spécifique pour le PIP3, soit par l'intermédiaire de la protéine adaptatrice Grb2, rendant ainsi l'activation des MAPK dépendante ou pas de la voie PI3K. De plus, nous avons montré que ce mécanisme de recrutement de Gab1 est retrouvé dans les cellules de glioblastomes résistantes aux inhibiteurs de l'EGFR. Ainsi, dans les cellules de glioblastomes qui présentent une activation résiduelle de l'EGFR, ce mécanisme de recrutement de Gab1 devient nécessaire pour activer efficacement la voie Ras/MAPK, ce qui pourrait alors expliquer la résistance aux inhibiteurs de l'EGFR. Dans ce cas là, les inhibiteurs de PI3K combinés aux inhibiteurs de l'EGFR vont permettre d'inhiber l'activation de la voie Ras/MAPK.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (148 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 113-148

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2008TOU30034
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