Synthèse d'antigènes présentés par la protéine CD1b, analogues des sulfoglycolipides diacylés mycobactériens : vers un nouveau vaccin contre la tuberculose

par Julie Guiard

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Jacques Prandi et de Germain Puzo.

Soutenue en 2008

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Dans le cadre de la recherche d'un nouveau vaccin contre la tuberculose, il a été montré que les sulfoglycolipides diacylés (Ac2SGL), spécifiques de M. Tuberculosis, étaient des antigènes présentés par la protéine CD1b et activant des clones de lymphocytes T CD8+. Ils semblent donc être de bons candidats pour tester leur activité protectrice sur des modèles animaux. Ces sulfoglycolipides sont présents en faible quantité dans la membrane de la bactérie, seuls des composés synthétiques pourraient permettre la poursuite des études immunologiques. L'objectif de cette thèse est donc de synthétiser des analogues de ces Ac2SGL, dans lesquels l'acide gras hydroxyphtiocéranoïque est remplacé par d'autres de structure plus simple et qui auraient une activité biologique comparable. Une voie de synthèse générale de ces sulfoglycolipides a été mise au point. Puis, différents acides gras chiraux ont été synthétisés par alkylation stéréospécifique d'énolates. Ainsi, une vingtaine d'analogues ont été obtenus. L'activité antigénique de ces analogues a été évaluée in vitro. D'une part, cette étude nous a permis de montrer que les structures des deux chaînes lipidiques contrôlaient la reconnaissance des complexes CD1b:SGL par le récepteur des cellules T. D'autre part, certains analogues ont montré une activité comparable à celle des Ac2SGL naturels et sont accessibles en quantité suffisante pour évaluer leur pouvoir protecteur chez le cochon d'Inde.

  • Titre traduit

    Synthesis of diacylated sulfoglycolipids, analogs of mycobacterial antigens : towards a new vaccine against tuberculosis


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Recently, a new family of sulfoglycolipid antigens (Ac2SGL) presented by the CD1b protein, has been identified. It is specific of Mycobacterium tuberculosis and is able to induce the activation of cytotoxic T cells. These compounds are thought to be promising candidates for a new molecular vaccine against tuberculosis. Owing to the scarcity of the natural product, a general synthesis of these sulfoglycolipides has been developed where the hydroxyphthioceranoic acid had been replaced by a less complex one. After showing the crucial role of the fatty acid structure in the recognition of these antigens by the specific T cells, different polymethylated fatty acids were synthesized by stereospecific alkylation of enolates to obtain a panel of Ac2SGL analogs. A CD1b-lipid binding assay and two T cell activation assays were used to investigate the antigenicity requirements of sulfoglycolipid antigens. We have shown that the number of C-methyl substituents, the configuration of the chiral centers and the respective localisation on the sugar part of the two acyl chains are key structural elements that govern TCR recognition. Some synthetic sulfoglycolipids have shown similar activity to that of the natural antigen and are available in sufficient quantity to achieve further development of this family of antigens.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (197 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 191-197

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2008TOU30019
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