Conception et évaluation de vecteurs synthétiques pour la transfection de siRNA à des fins thérapeutiques

par Gaelle Creusat

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Jean-Serge Remy et de Jean-Paul Behr.

Soutenue en 2008

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .


  • Résumé

    L’ARN interférence est un processus cellulaire qui permet, à l’aide d’ARN double brin, d’inhiber l’expression des gènes au niveau post-transcriptionnel. Ce mécanisme, très spécifique, est prometteur en vue d’applications thérapeutiques, mais la délivrance des siRNA aux cellules représente un obstacle majeur. Dans le cadre du transfert de gène, un des vecteurs de transfection les plus efficaces in vivo est la PEI, mais ce polymère cationique s’est révélé peu efficace pour la transfection des siRNA. Nous avons démontré que cette inefficacité provenait d’une instabilité des polyplexes, faute d’une coopérativité électrostatique suffisante entre les siRNA et le vecteur cationique. Afin d’obtenir un système efficace de délivrance des siRNA, il est donc nécessaire d’améliorer la stabilité des polyplexes. Pour cela, notre première approche a été de réticuler les complexes à l’aide de ponts disulfures, et la seconde a consisté en la modification de la PEI à l’aide d’acides aminés hydrophobes.

  • Titre traduit

    Conception and evaluation of synthetic vectors for siRNA transfection in a therapeutic aim


  • Résumé

    RNA interference is a natural cellular process allowing post-transcriptional gene silencing. This specific mecanism, triggered by double-stranded RNA, is a revolutionary tool to study gene function and has potential therapeutic applications. By now, siRNA delivery is the major obstacle to widespread application of RNAi. PEI is one of the most efficient vectors for gene transfer in vivo. However, this cationic polymer has a low efficiency in delivering siRNA. In this work, we have demonstrated that PEI is poorly efficient, because polyplexes are instable, due to low electrostatic cooperativity between siRNA and the cationic vector. Therefore, it is necessary to improve polyplexes stability for efficient delivery. Our first approach consisted in polyplexes cross-linking with disulfure bridges. Then in a second approach, we have modified PEI with hydrophobic amino-acids, to favor vector-vector association.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (209 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 175-198

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2008;5901
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7906
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