Les protéines de stabilisation des ARN messagers de la protéine apparentée à l’hormone parathyroïdienne (PTHrP) : Identification et impact sur la croissance du carcinome à cellules rénales

par Sabrina Danilin

Thèse de doctorat en Pharmacologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Thierry Massfelder.

Soutenue en 2008

à Strasbourg 1 .


  • Résumé

    Le carcinome à cellules rénales (CCR), dont le sous-type le plus fréquent est le CCR conventionnel (CCC), représente 90% des cancers du rein. Son incidence augmente de façon constante et il reste de mauvais pronostic. La protéine apparentée à l’hormone parathyroïdienne (PTHrP) est exprimée sous forme de 3 isoformes d’ARNm codant pour des protéines de 139, 141 et 173 acides aminés. Elle a récemment été identifiée comme un facteur de survie essentiel à la croissance du CCC et comme une nouvelle cible du gène suppresseur de tumeur von Hippel Lindau (VHL) qui régule négativement son expression au niveau post-transcriptionnel. Le VHL est muté dans la majorité des cas de CCC, et dont la principale fonction est de dégrader en conditions normoxiques les facteurs de transcription induits par l’hypoxie HIF-α qui régulent au niveau transcriptionnel et/ou post-transcriptionnel de nombreux facteurs favorisant la cancérogénèse, dont la PTHrP. Ce travail de thèse, a permis d’établir que dans les CCC, l’isoforme 141 de l’ARNm de la PTHrP est celle qui est majoritairement exprimée est qu’elle est stabilisée par HuR, une protéine ubiquitaire qui comme nous l’avons montré, stabilise également les ARNm d’autres facteurs cibles du système VHL/HIF comme le VEGF ou le TGF-β1. Nous avons également montré que HuR est surexprimée dans les CCC et que son extinction par siARN in vitro et in vivo dans un modèle de souris nude xénogreffées inhibe substanciellement la croissance tumorale via une inhibition de la prolifération cellulaire et une augmentation de l’apoptose. Cibler cette protéine pourrait donc s’avérer être une nouvelle option thérapeutique pour le traitement du CCC humain.

  • Titre traduit

    Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) messenger RNA stabilizing proteins : Identification and impact on human renal cell carcinoma growth


  • Résumé

    Conventional renal cell carcinoma (CCC) is the main sub-type of RCC representing around 80% of all RCC cases. His incidence is in constant progression and the prognostic is poor. Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) is a polyprotein alternatively spliced into 3 mRNA isoforms coding for proteins containing 139, 141 and 173 amino acids. We have previously shown that PTHrP is a survival factor for human RCC and that its expression is negatively regulated by the von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor gene at the level of mRNA stability, as observed for growth and angiogenic factors such as VEGF or TGF-β. Using a panel of CCC cell lines either deficient for the VHL or expressing wild-type VHL, VHL-deficient 786-0 cells transfected with active or inactive VHL and human RCC samples and corresponding normal tissues, we showed first that PTHrP 141 mRNA isoform is prédominantly express in human RCC and a target for the mRNA stabilizing protein HuR. Interestingly, we showed that this ubiquitously expressed protein involved in the mRNA stabilization of number of others VHL/HIF target genes are overexpressed in all CCC samples we used. Moreover, through HuR knockdown using specific siRNA in cultured cell or in the nude mice xenografted model, we showed that this protein is criticaly involved in CCC tumor growth and that this effect is obtained through an inibition of cell proliferation and an increase in cell apoptosis. These results identify HuR as a potent new therapeutic target for the treatment of CRCC which remains a refractory disease.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (146 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 125-141

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Danièle Huet-Weiller.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2008;5899
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.