Tetrahidrofuranos y cromanos a partir de sulfoxidos : Aplicacion a la sintesis total del (+)-(2R,3S,4S,5S)-goniotalesdiol y del (+)-(S,R,R,R)-nebivolol

par Carmen Hernandez Torres

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Françoise Colobert et de Carmen Carreno Garcia.

Soutenue en 2008

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) en cotutelle avec Madrid - Espagne .

  • Titre traduit

    Tétrahydrofuranes et chromanes à partir de sulfoxides : Application à la synthèse totale du (+)-(2R,3S,4S,5S)-goniothalesdiol et du (+)-(S,R,R,R)-nébivolol


  • Résumé

    Comme application à la méthodologie de formation d’hétérocycles oxygénés à partir de ketones--hydroxysulfoxydes, déjà étudié au laboratoire, nous avons réalisé la synthèse total d’un produit naturel, un c-glycosyde, le (+)-Goniothalesdiol. Nous avons réussi à obtenir le (+)-Goniotalesdiol de façon totalement stereoselective, à partir du (-)-diméthyle tartatre comercial, d’après un procès synthétique constituée de 9 étapes avec un rendement total du 5%, nettement supérieur aux synthèses précédents déjà décrites au bibliographie. Les étapes clés étaient les réactions de réduction de -keto sulfoxydes enantiopures ainsi que une cyclisation réductrice avec Et3SiH/ TMSOTf, le quelle ouvre une facile accès à composés hétérocycles oxygénés. Après la consécution de notre première objective, nous avons envisagé un deuxième et tout à fait nouveau projet, une étude méthodologique pour la formation de chromanes 2-substitués ou 2,2-substitués, squelette structurel très commun dans produits naturels ou avec intérêt pharmacologique. Dans ce cas, la formation stereoselective d’un centre tertiaire ou quaternaire en C-2 du benzopyrane est contrôlée avec hautes stereoselectivités pour le sulfoxyde comme seul inducteur de la chiralité. Cette méthodologie développé dans ce projet de thèse a été appliqué dans la synthèse total et stereoselective d’un produit avec utilité pharmacologique, le (S,R,R,R)-Nebivolol. Nous avons développé une synthèse convergent et diastereoselective, composé de dix étapes avec un rendement total de 11%. Par rapport aux synthèses stereoselective déjà décris dans la littérature, notre synthèse compte d’une route synthétique plus courte et avec majeur rendement total.


  • Résumé

    We extend the scope of the methodology already described in our group, based on the asymmetric approach to different sized cis-disubstituted cyclic ethers mediated by sulfoxides, to the efficient construction of a natural product, the (+)-goniothalesdiol, bearing a tetrasubstituted tetrahydrofuran structure and four stereogenic centers. The stereoselective total synthesis of natural (+)-goniothalesdiol that we are reporting proceeds in a 9-step reaction sequence from commercially available (-)-dimethyl D-tartrate and 5% overall yield. It exploits the diastereoselective reduction of a -ketosulfoxide and a cis-stereoselective Et3SiH/TMSOTf-promoted reductive cyclization/deoxygenation to generate, respectively, the stereogenic centers at C-5 and C-2 of the tetrahydrofuran ring. In the second part of this work, we describe a novel enantioselective access to the hydrobenzopyran moiety (chromans), a structural component of several natural products and pharmaceuticals, based on the direct transformation of enantiopure 4-(2-hydroxyphenyl)-1-(p-tolylsulfinyl)-2-butanone into sulfinyl 2 or 2,2-substituted chromans, with a defined stereochemistry at the C-2 tertiary or quaternary stereogenic center in which the homochiral sulfoxide would be solely responsible for the diastereoselectivity of the reaction. This new methodology was applied in a short and convergent enantioselective synthesis of the (S,R,R,R)-nebivolol, a known antihypertensive drug currently in clinical use. Thus, the (+)-nebivolol was prepared in 9 steps for the longest linear sequence, with 11. 5% overall yield starting from the known 6-fluorochroman-2-one. This is the shortest and the most efficient synthesis described in the literature.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (404 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2008;5698
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