Signalisation dans le lymphocyte B humain au décours de son activation in vitro via les molécules de l'immunité innée

par Sandrine Lafarge

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Olivier Garraud.

Soutenue en 2008

à Saint-Etienne , en partenariat avec Université Jean Monnet (Saint-Étienne). Faculté de médecine Jacques Lisfranc (autre partenaire) .


  • Résumé

    Une activation lymphocytaire B anormale ou déréglée est souvent la cause de nombreuses maladies auto-immunes ou cancéreuses, en particulier onco-hématologiques. Cette activation cellulaire est sous le contrôle de différentes voies de signalisation intracellulaire d'où l'émergence de nombreux axes d'études sur le rôle et la modulation de la signalisation. L'objectif de mon travail de thèse était donc d'étudier la signalisation dans les lymphocytes B in vitro dans un contexte expérimental inflammatoire. Les cytokines/chimiokinies et les TLR ayant un rôle majeur dans l'inflammation, nous avons dans un premier temps, détecté l'expression du TLR9 par les lymphocytes B. Ainsi, nous avons identifié deux populations lymphocytaires B distinctes (naïve et mémoire) exprimant toutes deux le TLR9 membranaire. Après stimulation par le sCD40L, l'IL-2, l'IL-10 et des oligonucléotides de type CpG-ODN, ces populations produisaient d'importantes quantités d'IL-6. Cette dernière induisant la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes, ces données montrent le rôle indirect de la signalisation via le TLR9 dans la production d'anticorps en réponse à un signal de danger. Par la suite, nous nous sommes posé la question des mécanismes sous-jacents entrant en jeu lors de l'activation des lymphocytes B et nous sommes donc intéressés plus précisément à la signalisation intracellulaire. Tout d'abord, nous avons développé une technique d'analyse de cytométrie en flux permettant d'observer les voies de signalisation NF-κB et STAT3. Ensuite nous avons cherché à savoir si la voie de signalisation STAT3 était impliquée dans la production d'IgA lorsque le BCR n'était pas engagé par un antigène c'est à dire en cultivant des lymphocytes B en présence de sCD40L, IL10 et TGF-β. Nous avons tout d'abord montré que la production d'IgA, dans ce mode��le, ne nécessitait pas d'ajout de TGF-β exogène et que cette production dépendait bien des voies intracellulaires NF-κB et STAT3. De plus, la voie STAT3 était directement activée par l'IL-10 sans dépendance vis à vis de IL-6 et coopérait avec la voie NF-κB, ce qui rendait la voie STAT3 encore plus sensible à l'IL-10 en augmentant l'expression d' IL-10R par les lymphocytes B. Ces travaux montrent une fois de plus l'importance de la voie intracellulaire STAT3 dans les réponses immunitaires. Le rôle prépondérant de la voie STAT3 dans le développement lymphocytaire B la désigne comme une cible potentielle pour le développement de vaccins muqueux, en particulier pour l'obtention de réponses humorales (IgA) aux interfaces muqueuses.


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Informations

  • Détails : 1 volume (200 f.)
  • Notes : publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 486 ref.

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