Étude de la relation structure-activité de peptides μ-opioïdes par RMN, modélisation moléculaire et docking : endomorphine-2 / morphiceptine et leurs analogues

par Pedro Lameiras

Thèse de doctorat en Biologie structurale et fonctionnelle

Sous la direction de Hassan Oulyadi.

Soutenue en 2008

à Rouen .


  • Résumé

    Encore de nos jours, la morphine est la molécule la plus souvent utilisée contre la douleur. Elle est, par ses nombreuses propriétés, à la fois indispensable et redoutable. En effet, analgésique très puissant, la morphine provoque de nombreux effets secondaires bien connus comme les problèmes de tolérance, de dépendance physique, de détresse respiratoire, d'euphorie, de sédation,. . . Par le passé, de nombreux chimistes et pharmacologues se sont efforcés de comprendre son action afin de trouver à la fois des agonistes possédant des propriétés analgésiques équivalentes sans les mêmes inconvénients et des antagonistes capables de contrôler cette analgésie pour éviter les phénomènes d'abus, d’overdose,. . . Dans ce contexte, l'incorporation des acides aminés modifiés (Dmt, Sar, 1-Nal, D-1-Nal et D-2-Nal) à la séquence de l'endomorphine-2 et de la morphiceptine, réalisée par l'équipe du Professeur Janecka, a permis de générer respectivement de puissants antagonistes et de puissants agonistes vis-à-vis des récepteurs μ. Ces récepteurs appartiennent à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G, récepteurs transmembranaires impliqués dans la transduction des signaux à l’intérieur des cellules. Dans la volonté d'expliquer les profils pharmacologiques de l'endomorphine-2, de la morphiceptine et de leurs analogues respectifs, une étude de la relation structure-activité a été entreprise par RMN et modélisation moléculaire dans l'eau et les micelles de DPC. Cette étude a été complétée par des calculs de docking utilisant un modèle 3D par homologie du récepteur μ humain. L'accord entre les structures expérimentales/théoriques et les tests pharmacologiques indique que les formes bioactives pour l'endomorphine-2 et ses analogues seraient les formes étendues cis alors que pour la morphiceptine et ses analogues, les formes bioactives seraient les formes étendues transtrans.

  • Titre traduit

    Structure-activity relationship studies of μ-opioid peptides by 1H /13C-NMR, molecular modeling and docking calculation : endomorphin-2 / morphiceptin and their analogs


  • Résumé

    Morphine provides the most effective analgesic available today. However, the analgesic efficiency may be followed by undesirable side effects (physical dependence, tolerance. . . ). Pain relief is mediated by a family of G-proteins-coupled receptors : μ-, δ- and κ-opioid receptors, which have been well-defined over the last 30 years. For a long time, chemists and pharmacologists have worked to understand receptor mechanisms underlying morphine action. The main goals are to find better μ-selective agonists with the same analgesia but no undesirable effects and novel antagonists to avoid abuse and overdose. In this context, Janecka's group synthesized and tested several analogues of two structurally-related μ-selective ligands, endomorphin-2 and morphiceptin. By introducing different unnatural amino acids (Dmt, Sar, 1-Nal, D-1-Nal et D-2-Nal) into position 1 to 4 of these ligands, they obtained some analogs that present either an agonist or an antagonist potency. In order to explain the pharmacological profiles of endomorphin-2 and morphiceptin, of its respective analogs a conformational analysis has been performed using multidimensional NMR and molecular modeling techniques in water and in membrane-mimicking micelles of DPC and using docking calculation with a μ-receptor homology model. The NMR-derived and the docking structures of the endomorphin-2 analogs cis forms and of the morphiceptin analogs transtrans forms were in good agreement respectively with the pharmacological antagonism and agonism data suggesting that the extended cis and transtrans rotamers are likely the bioactive forms.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (229 p.)
  • Notes : Thèse sur article
  • Annexes : Bibliogr. p. 215-229. Réf. bibliogr. [262] réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. Section sciences site Madrillet.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 08/ROUE/S063(b)
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