Etude des mécanismes de toxicité de la protéine TAU dans les tauopathies

par Sébastien Feuillette

Thèse de doctorat en Biologie. Neurosciences

Sous la direction de Dominique Campion.

Soutenue en 2008

à Rouen .


  • Résumé

    Les tauopathies sont des maladies neurodégénératives caractérisées par l'accumulation intraneuronale de protéine Tau anormalement et hyperphosphorylée sous formes de filaments. La protéine Tau est impliquée dans la polymérisation et la stabilisation des microtubules. En 1998 a été mis en évidence dans des formes familiales de démences frontotemporales le rôle causal de mutations du gène tau. Toutefois, les mécanismes moléculaires conduisant de l'altération de la biologie de Tau à la mort neuronale sont encore mal connus. Mes travaux de thèse ont donc consisté en l'utilisation de la drosophile comme organisme d'étude des tauopathies primaires et secondaires comme les FTDP-17 et la maladie d'Alzheimer. Nous avons ainsi pu montrer que la protéine Tau n'est pas dégradée par le protéasome dans des conditions physiologiques. De plus, nous avons pu mettre en évidence que la simple perte de fonction de Tau ne suffit pas à altérer la stabilité des microtubules et l'activité synaptique. D'autre part, la surexpression de la protéine Tau V337M dans les motoneurones induit une déstabilisation des microtubules aux extrémités nerveuses. La réalisation d'un crible génétique nous a permis d'identifier plusieurs composants du cytosquelette d'actine et plusieurs éléments synaptiques comme modulateurs de la toxicité de Tau V337M. L'ensemble de ces données suggère ainsi que la déstructuration des microtubules associée à l'altération du cytosquelette d'actine et de la fonction synaptique seraient impliquées dans les mécanismes de neurodégénérescence observée dans les tauopathies.


  • Résumé

    Tauopathies are a group of neurodegenerative disorders characterized by the presence of intraneuronal filamentous inclusions of aberrantly phosphorylated Tau protein. Tau is a neuronal microtubule associated protein involved in microtubule assembly and stabilization. Despite the discovery in 1998 of the causative role of tau mutations in familial cases of frontotemporal dementias, the molecular mechanisms leading from the Tau's biology disturbance to the neuronal death remain elusive. The aim of my works was to use Drosophila as a model to study the primary and secondary tauopathies like FTDP-17 and Alzheimer's disease respectively. We have shown that the Tau protein under physiological conditions is not degraded by the proteasome. Moreover, we highlighted that the loss of function of Tau is not sufficient to induce microtubules disruption and synaptic function disturbance. In addition, we have shown that V337M mutant Tau overexpression in motoneurons leads to microtubules disruption at presynaptic nerve terminals. We also identified, by genetic screen, several components of the actin cytoskeleton and of the synaptic function as modulators of the Tau V337M toxicity. All together, our results suggest that actin cytoskeleton and synaptic function disturbances linked to microtubules network's disruption could be early involved in the mechanisms of neurodegeneration in tauopathies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (226 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.428 réf. Contient des articles en anglais

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  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. Section sciences site Madrillet.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 08/ROUE/S008(b)
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