Remaniements génomiques et génes impliqués dans les démences dégénératives

par Anne Rovelet-Lecrux

Thèse de doctorat en Biologie. Neurosciences

Sous la direction de Dominique Campion.

Soutenue en 2008

à Rouen .


  • Résumé

    Les variations du nombre de copies (CNV) sont définis comme « des segments d’ADN d’au moins 1kb pour lesquels des différences du nombre de copies ont été identifiées, par comparaison entre deux génômes ». A l’heure actuelle, on estime que ces remaniements touchent plus de 1200 gènes et qu’un individu sur 10 porte un CNV de novo. Certains de ces CNV peuvent être à l’origine de pathologies à transmission mendélienne. Ces pathologies peuvent être des syndromes de gènes contigus, i. E résultant de l’altération de plusieurs gènes, ou bien des maladies monogéniques. Dans ce cadre nous avons utilisé la technique de QMPSF afin de mettre en évidence des remaniements dans deux pathologies monogéniques : la maladie d’Alzheimer (MA) et les démences frontotemporales (DFT). Les formes autosomiques dominantes de MA sont liées à des mutations des gènes APP, PSEN1 ou PSEN2, aboutissant à la surproduction et/ou à l’agrégation extraneuronale du peptide A. Ainsi, nous avons mis en évidence qu’une duplication du gène APP, induisant une surproduction d’A, était également à l’origine de formes particulières de MA. Dans le cadre des DFT, nous nous sommes intéressés au gène PGRN, dont les mutations ponctuelles aboutissent à une haploinsuffisance. En ce sens, nous avons détecté une délétion du gène PGRN à l’origine de la pathologie. Enfin, nous avons mis en évidence chez un patient DFT une délétion partielle du gène MAPT, aboutissant à l’expression d’une protéine tronquée non fonctionnelle. Nous avons montré que la pathologie résulte d’un nouveau mécanisme lié à la capacité de la protéine mutante à séquestrer la protéine MAP-1B, essentielle au transport axonal.


  • Résumé

    Copy number variations (CNV) are defined as “DNA segments of at least 1kb in size, for which copy number differences have been observed in the comparison of two or more genomes”. It is currently estimated that at least 1200 genes are uncovered by CNV and that one out of ten individuals carries a de novo CNV. These rearrangements can sometimes result in mendelian diseases which are either contiguous genes syndromes, i. E resulting from the involvement of several genes, or monogenic diseases. We used the Quantitative Multiplex PCR of Short Fluorescent Fragments (QMPSF) assay to identify rearrangements in two monogenic diseases: Alzheimer disease (AD) and frontotemporal dementia (FTD). Autosomal dominant forms of AD result from mutations of the APP, PSEN1 or PSEN2 genes, which lead to overproduction and/or extraneuronal aggregation of the Ab peptide. We thus showed that duplications of the APP gene, inducing an overproduction of Ab, result in particular forms of AD. Considering FTD, we first analysed the PGRN gene, whose known point mutations lead to a common haploinsufficiency mechanism. As expected, we identified a deletion of the PGRN gene, segregating with the pathology in a FTD family. Finally, we identified a partial deletion of the MAPT gene in a FTD patient, leading to the expression of a truncated protein. We showed that, beside a loss of function of the protein, the pathology results from a new mechanism linked to the acquired ability of the truncated protein to sequester the MAP-1B protein, which is essential to axonal transport.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (211 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.. Contient des articles en anglais

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 08/ROUE/S007(b)
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