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Thèse soutenue

Profil d'expression génique du foie : de la fibrose au carcinome hépatocellulaire

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Auteur / Autrice : Frédérique Caillot
Direction : Jean-Philippe Salier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Rouen

Résumé

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La cirrhose est la conséquence d'une lésion chronique des hépatocytes associée à un déséquilibre entre la synthèse et la dégradation des composants de la matrice extracellulaire. La cirrhose peut évoluer en carcinome hépatocellulaire (CHC), tumeur maligne primitive du foie, dont les deux causes majeures en Europe sont le virus de l'hépatite C (VHC) et la consommation excessive et chronique d'alcool. Les technologies actuelles d'approches globales telles que l'analyse de transcriptome visant à identifier et comprendre l'ensemble des anomalies générées par ces états pathologiques n'ont été que très peu appliquées au contexte de la cirrhose et du CHC en fonction de l'étiologie (VHC ou alcool). Les similarités et différences des mécanismes mis en jeu lors de ces deux étiologies restent donc à identifier et des marqueurs spécifiques font largement défaut. Notre approche a visé à une couverture quasi-exhaustive du transcriptome hépatique et nous a permis de mettre en évidence une accélération du métabolisme du fer et une augmentation des capacités anti-oxydantes plus marquées dans les CHC associés à l'alcool que dans ceux associés à une hépatite C. De même, l'analyse comparative des transcriptomes des cirrhoses en fonction de l'étiologie nous a permis d'identifier des différences d'expression génique et de souligner l'importance toute particulière de la dérégulation du Signal Transducer and Activator of Transcription-3 et de ses gènes-cibles lors du processus cirrhotique associé à l'infection par le VHC. Par ailleurs, les études du transcriptome hépatique réalisées au sein de notre laboratoire ont permis d'identifier de nouveaux marqueurs (Tumor Supressor Activated Pathway-6 et plasminogène) pronostiques de la transition cirrhose vers un CHC à un stade précoce. Enfin, l'analyse comparative des transcriptomes de foies fibrotiques au stade précoce (F1) et cirrhotique (F4) a permis de mettre en évidence des régulations d'expression génique différentes en fonction du degré de fibrose et d'identifier 3 protéines sériques (Inter-alpha inhibitor Hl, Serpin peptidase inhibitor clade F member 2, Transthyretin) comme de nouveaux marqueurs potentiels du degré de fibrose.