Synthèse de diverses δ-valérolactones et évaluation biologique : cytotoxicité, analgésie, et anti-inflammatoire

par Patrícia de Aguiar Amaral

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Michèle David et de Vera Lucia Eifler Lima.

Soutenue en 2008

à Rennes 1 en cotutelle avec l'Universidad Federal do Rio Grande do Sul (Brésil) .


  • Résumé

    Le travail présenté dans ce manuscrit est consacré à la synthèse et à l'évaluation pharmacologique de quelques δ-valérolactones. Une première séquence réactionnelle a permis d'accéder aux analogues synthétiques des kavalactones avec de bons rendements en développant notamment des réactions de couplage par activation aux micro-ondes. Diverses modulations ont ensuite été réalisées par des couplages de type Heck, Suzuki et Sonogashira. Parallèlement une deuxième séquence réactionnelle a été mise au point au départ d'alcools allyliques en utilisant une réaction tandem isomérisation-aldolisation avec divers aldéhydes pour entrer différents substituants en position 3, 5 et 6 du cycle lactonique. Notre intérêt s'est aussi porté sur la chimie combinatoire, pour préparer des petites chimiothèques de δ-valérolactones. Nous avons utilisé le couplage de Heck suivi d'une aldolisation/lactonisation à partir d'un support fluoré. Les avantages de ce support fluoré ont permis de simplifier les étapes de purification. La séquence réactionnelle choisie n'a cependant été validée qu'en solution. Concernant l'aspect biologique, l'évaluation de l’activité cytotoxique in vitro de 35 δ-valérolactones a révélé pour 4 valérolactones (144, 154, 162 et 173) une légère activité (CI₅₀ entre 6 et 67 µM) sur les 3 lignées cellulaires testées (A-375M, B16 et HaCaT). Les effets inhibiteurs in vitro sur le sang total permettent de souligner l'intérêt thérapeutique éventuel de cette famille de molécules dans le traitement de l’inflammation. Enfin le test à l'acide acétique in vivo pour évaluer l’activité analgésique de quelques composés a montré une forte inhibition pour l'hétérocycle 146 (69,4%).

  • Titre traduit

    Synthesis and biological evaluation of various δ-valerolactone derivatives


  • Résumé

    This work describes the synthesis and the pharmacological evaluation of various δ-valerolactone derivatives. We first prepared some kavalactone analogues in good yields using microwave-promoted palladium-catalyzed coupling reactions. Several pharmacomodulation have been done using Heck, Suzuki and Sonogashira reactions. At the same time, we developed a synthetic pathway starting from allylic alcohols and involving a tandem isomerisation-aldolisation reaction with various aldehydes in order to introduce diversity at the C-3, C-5 and C-6 positions of the valerolactone. We focused on the combinatorial chemistry in order to obtain a library of -valerolactone derivatives. The Heck coupling was followed by an isomerisation-aldolisation reaction using a fluorated support. The purification steps were much easier using fluorated supports. However, so far this synthetic pathway is only valid in solution. We then tested 35 δ-valerolactone analogues to determine their in vitro cytotoxic activity and discovered that four of them (δ-valerolactones 144, 154, 162 and 173) are slightly active (IC₅₀ between 6 and 67 µM) on three cell lines (A-375M, B16 and HaCaT). Moreover, the in vitro inhibitor effects on whole blood sample showed that δ-valerolactone derivatives might have an interesting anti-inflammatory activity. Finally, the in vivo acetic acid test evaluating the analgesic activity of several compounds displayed a high inhibition for the heterocycle 146 (69. 4%).

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Informations

  • Détails : 1 vol. (XXIV-137 p.)
  • Annexes : Bibliogr. en fin de chapitres

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  • Bibliothèque : Université de Rennes I. Service commun de la documentation. Section sciences et philosophie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TA RENNES 2008/176
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