Optimisation et caractérisation de nouveaux inhibiteurs pharmacologiques de kinases cycline-dépendantes (CDKs)

Optimization and characterization of new pharmacological inhibitors of cyclin-dependent kinases (CDKs)

• Auteur / Autrice : Karima Bettayeb
• Direction : Laurent Meijer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Rennes 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Kinases dépendantes des cyclines

Division cellulaire

Inhibiteurs

Apoptose

Roscovitine

Résumé

Les kinases cycline-dépendantes (CDKs) sont des régulateurs essentiels du cycle de division cellulaire (CDK1, 2, 3, 4, 6, 7), de l’apoptose (CDK1, 5), et de la transcription (CDK7, 9). Les inhibiteurs pharmacologiques de CDKs constituent une nouvelle famille de produits anti-cancéreux potentiels : dix sont actuellement en clinique, dont la roscovitine issue de notre laboratoire. Ma thèse a porte�� sur l’identification, l’optimisation et la caractérisation détaillée des effets biochimiques et cellulaires de trois nouvelles classes d’inhibiteurs de kinases : indirubines-7-bromées (7BIO), meriolines et nouveaux analogues de la roscovitine (N&N1 et C&R8). Le 7BIO induit une mort cellulaire non-apoptotique par un mécanisme encore inconnu (pas de relargage de cytochrome C, pas d’activation de caspases). En revanche les meriolines et les roscovitine de seconde génération induisent une mort apoptotique classique suite à l’inhibition de CDK9. Qui conduit à une disparition d’un facteur de survie cellulaire essentiel, Mcl-1. Ces trois familles chimiques ont des effets anti-prolifératifs et tumoraux prometteurs.

Cyclin-dependent kinases (CDKs) are key regulators of cell division cycle (CDK1, 2, 3, 4, 6, 7), apoptosis (CDK1, 5), and transcription (CDK7, 9). Pharmacological inhibitors of CDKs constitute a new family of potential antitumor agents: ten are under clinical trials, among which roscovitine, was discovered in our laboratory. My thesis is about identification, optimisation and characterization of biochemical and cellular effects of three new kinase inhibitory classes: 7-bromo-indirubins (7BIO), meriolin and new analogs of roscovitine (N&N1 and C&R8). 7BIO induces non-apoptotic cell death through an unknown mechanism (no release of cytochrome C, nor caspase activation). On the other hand, meriolins and second generation roscovitine analogs induce a classical apoptosis due to CDK9 inhibition, thus leading to disappearance of the cell survival factor, Mcl-1. These three classes of chemicals display promising anti-proliferative and antitumor properties.