Déviation de la réponse immune à visée d'immuno-intervention à l'aide de proteines recombinantes hétérofonctionnelles

par Wael Mahmoud

Thèse de doctorat en Médecine. Immunologie et biotechnologie

Sous la direction de Jacques Cohen et de Kamel Ghedira.

Soutenue en 2008

à Reims .


  • Résumé

    Certaines thérapies faisant appel à des anticorps sont confrontées aux problèmes de risques pathogènes transmissibles ou d’inefficacité. Les anticorps polyclonaux anti-Rhésus D humains utilisés dans la prévention de l’allo-immunisation fœto-maternelle (AIFM) RhD, présentent parfois un risque infectieux, d’allergie ou d’hypersensibilité. Les anticorps anti-tumoraux ont montre�� peu d’efficacité à cause de la faible immunogénicité des cellules cancéreuses et la sur expression des protéines régulatrices du complément. L’efficacité du système immunitaire peut être améliorée en augmentant l’immunogénicité des cellules cibles. Nous proposons un nouveau concept qui vise à augmenter le recouvrement des cellules cibles par des anticorps grâce à la déviation des immunoglobulines post-vaccinales antitétaniques attirées sur une grappe d’antigènes tétaniques. Une telle amplification devrait permettre la destruction des cellules par les systèmes effecteurs de l’immunité humorale (CDC) et / ou cellulaire (ADCC). L’outil de ciblage et destruction des cellules est basé sur des protéines recombinantes bifonctionnelles. Ces molécules présentent deux entités : une fonction de ciblage par un anticorps dirigé contre un antigène de surface spécifique de la cellule cible (anti-Glycophorine A (GPA), anti-RhD ou anti-antigène carcino-embryonnaire (ACE)) et une entité immunogène d’antigènes tétaniques. L’assemblage des deux entités est assuré par le système multimérisant de la C4 Binding Protein (C4BP). Nous avons réussi à montrer dans un premier temps la faisabilité du concept de ciblage et destruction des cellules par déviation de la réponse immune vaccinale sur un modèle de GR à forte densité antigénique. Nous avons par la suite validé in vitro ce concept sur GR RhD dans la perspective de la prévention de l’AIFM RhD à l’aide d’hétéromultimères ciblant l’antigène RhD. Finalement, l’application de notre concept par ciblage de l’ACE a permis la destruction des cellules cancéreuses dans un modèle d’inhibition de développent tumoral chez les souris nude.


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Informations

  • Détails : 1 vol.( 230f.)
  • Annexes : Bibliogr. f.162-197

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