Synthèse totale d'un inhibiteur de phosphatases, TMC-69-6H

par Sophie Vuong

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale et industrielle

Sous la direction de Christophe Len et de Brigitte Renoux.

Soutenue en 2008

à Poitiers .


  • Résumé

    Un nouvel antibiotique antitumoral, TMC-69 isolé d’un champignon Chrysosporium sp. TC 1068, et son analogue hexahydrogéné plus stable, TMC-69-6H ont montré des activités cytotoxiques in vitro. TMC-69-6H présente également une activité antitumorale intéressante in vivo et représente une nouvelle classe d’inhibiteurs de phosphatases telles que les Cdc25, PTP1B ou VHR. Compte tenu du fort potentiel biologique de TMC-69-6H, une nouvelle stratégie de synthèse énantiosélective de TMC-69-6H a été entreprise. Les étapes clés de cette synthèse sont une crotylation ou aldolisation stéréosélective suivie par une métathèse e��nyne et croisée en domino. Les avantages de cette stratégie sont le contrôle des différents centres asymétriques de TMC-69-6H et l’accès rapide à un large panel d’analogues. En parallèle, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’un analogue simplifié de type pyrimidique de TMC-69-6H. Ce composé a montré une faible cytotoxicité non sélective. Enfin, une étude de métathèse ènyne a permis de préparer des dérivés de type 3-vinyl-2,5-dihydrofurane pouvant être utilisés pour préparer des analogues de TMC-69-6H ou comme donneurs de glycosides.

  • Titre traduit

    Total synthesis of a phosphatase inhibitor TMC-69-6H


  • Résumé

    A new antitumoral antibiotic, TMC-69 isolated from a mitosporic fungus Chrysosporium sp. TC 1068, and its more stable hexahydro derivative, TMC-69-6H showed cytotoxic activities in vitro against various tumor cell lines. TMC-69-6H was found to have in vivo antitumor activity and inhibitor activities against Cdc25, PTP1B and VHR phosphatases. Taking into account the potent biological activities, we now report a new flexible strategy for the enantioselective synthesis of TMC-69-6H. Key steps involve a stereoselective crotylation or aldolisation followed by a ring-closing enyne and cross metathesis in domino. This strategy allows controlling the different asymmetric centers of TMC-69-6H and the access to a wide range of analogs. In parallel, the synthesis of a pyrimidine-like analog of TMC-69-6H was realized. This new compound showed a weak cytotoxicity. Finally, a study of the ring-closing enyne metathesis reaction leads to the formation of 3-vinyl-2,5-dihydrofurane derivatives which could be used to prepare analogs of TMC-69-6H or as glycosyl donors.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (201 p.)
  • Annexes : Bibliogr. 124 réf.

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