Synthèse de macrocycles apparentés au péloruside, anticancéreux d'origine marine

par Alexis Du Fou de Kerdaniel

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale et industrielle

Sous la direction de Jean-Pierre Gesson et de Brigitte Renoux.

Soutenue en 2008

à Poitiers .


  • Résumé

    L’écosystème de nos océans représente une ressource très vaste de diverses molécules à fort intérêt biologique. Encore peu exploités, ces produits naturels marins possèdent de surprenantes activités anticancéreuses. Le péloruside A, un macrocycle polyoxygéné à seize chaînons, a été récemment isolé de l’éponge marine Mycale Hentscheli. D’une manière similaire au Taxol®, il stabilise les microtubules formés pendant la mitose bloquant les cellules au stade G2/M. Il présente en plus un site d’action unique sur la tubuline a et une grande efficacité contre les lignées cellulaires résistantes au Taxol®. Ces propriétés font de cette molécule une cible de choix pour le développement de nouveaux anticancéreux. Ainsi, au sein du Cancéropôle Grand Ouest (CGO), un projet portant sur la synthèse du péloruside et de ses analogues, mais aussi sur la synthèse d’hybrides entre le péloruside et les épothilones, a été initié. Après une mise au point bibliographique, la synthèse racémique d’un fragment a été mise au point et a permis l’accès à plusieurs hybrides qui différent selon leur chaîne latérale. La préparation d’analogues a aussi été envisagée mais n’a pu aboutir. Les macrocycles obtenus ont alors été testés sur la plateforme in vitro de Rennes. Dans un second temps, une synthèse asymétrique reprenant le même schéma rétrosynthétique a été entreprise.

  • Titre traduit

    Synthesis of macrocycles relative to the peloruside, natural marin anticancer prduct


  • Résumé

    The vast ecosystem of our oceans provides an important source of biologically active marine product. The biological activity of these marine natural products is often startling potent cytotoxic properties. Peloruside A, a polyoxygenated 16-membered macrolide, was recently isolated from the sponge Mycale Hentscheli. Like Taxol®, peloruside A has shown microtubule-stabilizing activity and arrests cells in the G2/M phase. Moreover, this agent presents a unique binding site on tubulin and is less susceptible than Taxol® to multidrug resistance. These properties make this compound a promising candidate for the development of new anticancer agents. Thus, within the Cancéropôle Grand Ouest (CGO), a project on the synthesis of peloruside and its analogues, but also on the synthesis of hybrid between peloruside and epothilones, has been initiated. After a bibliographic analysis, synthesis of a racemate fragment has been developed and has allowed access to several hybrids which differ by their side chain. The preparation of analogues was also considered, but could not succeed. Macrolides obtained were then tested on the platform in vitro of Rennes. An enantioselective synthesis based on the same retrosynthetic analysis was performed.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (200 f.)
  • Notes : Thèse confidentielle jusqu'en 2010
  • Annexes : Bibliogr. 130 réf.

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