Étude de la voie de signalisation IL-4/IL-13 dans les lymphomes B primitifs du médiastin

par Chrystelle Guiter

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Karen Leroy et de Flavia Castellano.

Soutenue le 19-12-2008

à Paris Est , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2010-2015) , en partenariat avec NON RENSEIGNE (équipe de recherche) .

Le président du jury était Philippe Gaulard.

Le jury était composé de Karen Leroy, Flavia Castellano, Philippe Gaulard, Thierry Molina, Olivier Bernard, Paul-Henri Roméo.

Les rapporteurs étaient Thierry Molina, Olivier Bernard.


  • Résumé

    Les lymphomes B primitifs du médiastin (LBPMs) constituent une entité anatomo-clinique particulière au sein des lymphomes diffus à grandes cellules B. Les analyses du transcriptome des LBPMs ont montré une forte expression des gènes induits par l’IL-4 ou l’IL-13 et des effecteurs de cette voie de signalisation. L’objectif de ce travail a été d’étudier la voie IL-4/IL-13 dans les LBPMs. Dans une 1ere partie, nous avons montré que le facteur de signalisation et de transcription 6 (STAT6) est constitutivement phosphorylé et possède une activité de liaison à l’ADN dans les lignées dérivées de LBPM (MedB1, Karpas1106). Le STAT6 phosphorylé (-P) est présent dans les noyaux des cellules tumorales de LBPMs (73% des cas). Cette activation est due en partie à l’activité de la kinase JAK2 et aux altérations du gène régulant négativement cette voie de signalisation, SOCS1. Dans une 2eme partie, nous avons étudié le rôle de STAT6 dans la physiopathologie de ces lymphomes en inhibant son expression par un siRNA dans les lignées. Nous avons montré une diminution de la prolifération et une augmentation de la mort cellulaire, ainsi qu’une diminution du taux du mRNA Bcl-xL dans les cellules MedB1. Nous avons observé une corrélation entre l’accumulation nucléaire de STAT6-P et l’expression cytoplasmique de Bcl-xL dans les cellules tumorales. Enfin, nous avons mis récemment en évidence des mutations du domaine de liaison à l’ADN de STAT6, dans 35% des LBPMs. L’étude des mécanismes oncogéniques activés dans la voie IL-4/IL-13 devrait permettre de comprendre le dysfonctionnement cellulaire à l’origine des LBPMs et pourrait aussi donner de nouvelles cibles pour le diagnostic et la thérapie


  • Résumé

    Primary mediastinal large B-cell lymphomas (PMBCLs) are a particular anatomo-clinical entity among diffuse large B-cell lymphomas (DLBCLs). The transcriptome analyses of PMBCLs showed high expression of genes activated by IL-4 or IL-13 and effectors of this signaling pathway. The objective of this work was study the IL-4 / IL-13 signaling pathway in PMBCLs. In a 1st part, we demonstrated that signal transducer and activator of transcription 6 (STAT6) is constitutively phosphorylated and exhibits DNA binding activity in PMBCL derived cell lines (MedB1, Karpas1106). This phosphorylated STAT6 (P-) is present in nuclei of PMBCL neoplastic cells (73 % of cases). This activation is partially due to the activity of JAK2 kinase and to the alteration of a gene which regulates negatively this signalling pathway, SOCS1. In a 2nd part, we studied the STAT6 role in physiopathology of these lymphomas by inhibiting its expression with a siRNA in cell lines. We showed proliferation decrease and cell death increase, as well as diminution of Bcl-xL mRNA in MedB1 cells. We observed a correlation between P-STAT6 nuclear accumulation and Bcl-xL cytoplasmic expression in neoplastic cells. In a last part, we recently demonstrate mutations of STAT6 DNA binding domain, in 35 % of PMBCLs. The study of oncogenic mechanisms activated in IL-4/IL-13 signaling pathway could allow to understand the cellular dysfunction at the origin of the PMBCLs and could also identify new targets for the diagnostic and the therapy

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