Physiopathologie des DCP et maladies apparentées de l'axonème : approches moléculaires et cellulaires

par Anne Moore

Thèse de doctorat en Génétique humaine

Sous la direction de Estelle Escudier et de Serge Amselem.

Soutenue en 2007

à Paris 12 .


  • Résumé

    Les dyskinésies ciliaires primitives (DCP) sont des maladies génétiques rares majoritairement transmises selon un mode autosomique récessif. Liées à une anomalie des cils, elles sont principalement exprimées au niveau respiratoire. Au-delà de l’identification des premiers gènes majeurs responsables de DCP, DNAI1 et DNAH5, ces dernières années ont vu un engouement scientifique pour les cils. Mes travaux de recherche ont poursuivi trois objectifs principaux : 1. Malgré les efforts de recherche, le défaut moléculaire n’avait pas été identifié pour de nombreux patients atteints de DCP, justifiant la poursuite de la recherche de nouveaux gènes. Nous avons mis en évidence dans une famille qui présentait un phénotype clinique associant DCP et rétinite pigmentaire une mutation de RPGR. Ce gène code une protéine localisée au niveau du cil connecteur des photorécepteurs et exprimée dans les cils respiratoires. 2. Nous nous sommes aussi intéressés aux stérilités masculines par immobilité du flagelle des spermatozoïdes liée à des défauts de l’ultrastructure axonémale. Même si nous n’avons pas identifié de mutations du gène UBE2B chez ces quelques patients, il reste cependant un bon gène candidat. La protéine codée est une enzyme qui serait impliquée dans la condensation de la chromatine et la mise en place du cytosquelette des spermatozoïdes. 3. L’implication de DNAI1 dans les DCP a permis de disposer d’un marqueur spécifique de la différenciation des cellules ciliées respiratoires. Ainsi, nous avons montré que le TGF-β1, cytokine inflammatoire exprimée dans les maladies chroniques respiratoires, altère la différenciation ciliée.

  • Titre traduit

    Patho-physiology of primary ciliary dyskinesia and axonemal related diseases : molecular and cellular approaches


  • Résumé

    Primary ciliary dyskinesia (PCD) are rare genetic respiratory disorders, mainly inherited as an autosomic recessive trait, related to ciliary abnormalities. PCD are mainly expressed at the respiratory level. Beyond the identification of the first causal genes, DNAI1 and DNAH5, the last years have known a growing scientific interest for the role of cilia in different rare diseases. My research work followed three main objectives: 1. Despite the scientists’ efforts, the molecular defects have not been identified for numerous PCD patients, underlying the need of continuous seeking of new genes. We identified a mutation in the RPGR gene in a family displaying an association of PCD and retinitis pigmentosa. This gene encodes a protein localized in the connective cilia of photoreceptors and expressed within respiratory cilia. 2. We also focused on male sterility due to immobility of sperm flagella linked to axonemal defects. Even though we did not identify any mutation of the UBE2B gene in the patients tested, this gene remains a good candidate. The encoded protein is an enzyme which could be implied in chromatin condensation and building of spermatozoa cytoskeleton. 3. The role of DNAI1 in PCD makes it as a specific marker of ciliary differentiation. We used this new tool and showed that TGF-β1, an inflammatory cytokine expressed in chronic respiratory diseases, alters the differentiation of ciliated cell.

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  • Annexes : Bibliogr. : 53 réf

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